低頻振幅成像技術在眼科疾病的應用進展

葉蕾，康紅花，邵毅

靜息態(tài)的功能磁共振成像(resting state- function magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術是目前在神經影像領域引起廣泛關注且適用于中樞機制研究的一個區(qū)域，被認為是構成信息處理和心理表征生理基礎的電路[1]。它可以檢測人腦“靜息”狀態(tài)下神經元的自發(fā)神經活動，也可以為疾病提供病理生理學的新見解。低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)算法是一種rs-fMRI分析技術，用于測量神經活動中血氧水平依賴性fMRI(blood oxygenation level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)信號強度的自發(fā)波動，反映了靜息時局部自發(fā)性腦活動的強度和人腦內源性/背景神經生理過程。ALFF作為一種可靠的相關幅度測量方法，已被證明是反映自發(fā)性神經活動強度的有價值的參數(shù)[2]，也是許多神經系統(tǒng)疾病的可靠生物標志物。ALFF測量的簡單計算和可靠表征使其成為rs-fMRI數(shù)據(jù)分析的合適且有用的調查眼科疾病特征的工具。

1 ALFF在眼部疾病中的應用

不同的眼病根據(jù)其行為及感知功能可以了解到大腦會受到相應的影響，而fMRI可以揭示大腦中的這些相應的變化，所以對于許多視覺障礙均可以借此進行反映，還可以提供視力減退后整個視覺通路功能變化的廣泛證據(jù)以及顯示整個視覺通路如何受到眼病的影響[3]。

1.1 ALFF在近視中的應用

高度近視(high myopic，HM)，是一種常見的漸進性眼部疾病，其病因和發(fā)病機制仍不清楚。近幾十年來世界各地區(qū)的患病率逐漸增加[4]，特別是在亞洲[5]。目前，與HM相關的MRI研究從主要集中在眼眶開始向大腦結構和功能變化轉變。此前，除了采用高分辨率解剖MRI結合視力測試證明HM患者白質濃度在前額葉和頂葉中降低外[6]，還利用fMRI來觀察戴鏡誘導的HM者視皮層活動[7]。緊接著，借助ALFF技術，Guo等[8]發(fā)現(xiàn)HM患者視力不良可能會降低默認模式網絡(default mode network，DMN)內前額葉和頂葉皮質的神經活動，同時Huang等[9]發(fā)現(xiàn)HM患者除了DMN的神經活動降低外還存在涉及語言理解和注意控制缺陷腦區(qū)的神經生物學改變，這些可能反映了HM潛在的神經病理機制。

1.2 ALFF在青光眼中的應用

青光眼是一種退行性的視神經病變，是世界導致不可逆轉性失明的主要原因[10]。其特征在于視網膜神經節(jié)細胞(retinal ganglion cells，RGCs)進行性喪失伴退行性視神經病變。已證實青光眼還損害視網膜后機制，包括丘腦外側膝狀核和初級視皮質(visual cortex，VC)。此外，一些集中在青光眼視覺通路內外的全腦變化的相關研究正在進一步被探索。

1.2.1 原發(fā)性開角型青光眼

有研究顯示原發(fā)性開角型青光眼(primary openangle glaucoma，POAG)患者在雙側顳中回、楔前葉的灰質體積增加，額上回和額下回的灰質體積減少[11]。另外，Qing等[12]發(fā)現(xiàn)POAG患者的皮層抑制與視覺模式標準差呈負相關，VC的BOLD信號與視野缺損度也呈負相關，而Dai等[13]則認為POAG的嚴重程度與其腦區(qū)活動強度的改變相關。這些相關任務的研究有助于將POAG的視覺缺損與腦功能改變聯(lián)系起來。另外，通過計算了慢波4和慢5波段的ALFF，Liu等[14]發(fā)現(xiàn)POAG患者在VC、DMN的后部區(qū)域以及運動和感覺皮層中的ALFF值顯著降低，前額葉皮質、左顳上回、右中央扣帶回和左頂下小葉的ALFF值增高。Hodapp Anderson-Parrish (HAP)評分與右額上回ALFF值呈正相關，與左楔葉呈負相關，與雙側顳中回呈負相關。這些結果證實是左楔葉、雙側顳中回和右前額葉皮層中異常自發(fā)性神經活動與青光眼嚴重程度密切相關。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地區(qū)分腦內異?；顒邮亲园l(fā)的還是由受損的的RGCs異常沖動反應導致。

1.2.2 原發(fā)性閉角型青光眼

Huang等[15]首次運用ALFF方法研究了原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)，發(fā)現(xiàn)右額中回平均ALFF值與左側平均視網膜神經纖維層厚度(retinal nerve fiber layer thickness，RNFLT)之間存在顯著負相關，而左額中回的平均ALFF值與右側平均RNFLT之間也存在顯著負相關。說明PACG主要參與額葉功能障礙，而額中回與RNFLT的相關性可以作為青光眼損傷加重的參考指標?？傊?，ALFF為研究青光眼與腦區(qū)的關系提供了良好的可行性，未來有望更好地運用到青光眼發(fā)病機制的研究中去。

1.3 ALFF在視網膜疾病中的應用

有分析報告稱，糖尿病患者中約有9300萬人(約35%)患有糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)[16]。DR是成人視力損害的常見原因，也是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu，T2DM)最常見的并發(fā)癥之一。

先前的研究已很好地證實了視網膜病變和腦損傷之間的關系[17]，更有研究顯示DR患者發(fā)生認知障礙的風險顯著增加[18]。Wang等[19]還發(fā)現(xiàn)DR患者不同腦區(qū)的ALFF值存在明顯變化，其中蒙特利爾認知評估與DR組右枕葉ALFF值下降呈負相關，而右楔前葉和舌回的ALFF值增加與糖化血紅蛋白呈正相關。不同的是，白偉等[20]發(fā)現(xiàn)DR患者雙側頂葉、小腦的ALFF值明顯增高，但二者都表明DR患者涉及認知功能的相關腦區(qū)障礙。綜合這些不難看出ALFF對DR及其與行為表現(xiàn)之間的關系的重要意義，進一步的研究應該包括沒有T2DM的視網膜疾病患者。

1.4 ALFF在視神經病變中的應用

約25%的多發(fā)性硬化患者以視神經炎(optic neuritis，ON)首發(fā)。近年關于ON的研究漸趨向于fMRI領域的探索[21]，并已證實ON患者在島-屏狀核、顳葉、后頂葉皮質和丘腦區(qū)域均被異常激活[22-23]。Audoin等[24]認為ON患者在視覺皮層和左側海馬灰質轉移率較低。而Huang等[25]發(fā)現(xiàn)左海馬旁回ALFF值增加可能與ON的嚴重程度有關，ON主要涉及DMN、小腦和邊緣系統(tǒng)功能障礙，這與Audoin等[24]研究有一定相關性。另外，姚新宇等[26]發(fā)現(xiàn)復發(fā)性ON患者參與視覺信息處理的顳枕葉神經功能降低，而額葉內側回ALFF值增加，提示ON患者出現(xiàn)視覺障礙時，DMN存在代償性活動。以上研究再次指向了DMN的功能障礙，這可能反映了ON潛在的病理機制，也為早期評價ON患者神經功能和預測預后提供客觀依據(jù)。

1.5 ALFF在斜弱視中的應用

1.5.1 斜視

斜視是指任何一眼視軸偏離的臨床現(xiàn)象，可因雙眼單視異?；蚩刂蒲矍蜻\動的神經肌肉異?；蚋黝悪C械性限制引起。額葉眼區(qū)是可引發(fā)眼球運動的額葉皮層區(qū)域[27]，可參與執(zhí)行掃視以及流暢的追逐眼動[28]，雙側額回可調節(jié)人眼正常的融合功能，左側扣帶回，雙側楔前葉和左角回VC可代償嬰幼兒內斜視的融合功能障礙[29]。Yan等[30]研究顯示，共同性斜視患者右額葉白質體積減少。綜上不難發(fā)現(xiàn)，斜視主要涉及額葉的功能障礙。

此外，小腦尾部小腦核和后部插入核的功能已證實在斜視猴的共軛眼動中起重要作用，以維持斜視的穩(wěn)態(tài)[31]。緊接著，Tan等[32]發(fā)現(xiàn)共同性外斜視(comitant exotropia strabismus，CES)患者的雙側額葉內側回ALFF值顯著降低，雙側小腦后葉和左角回ALFF值較高，而焦慮抑郁量表-抑郁評分(HADS-depression score，HADS-D)與雙側額葉內側回的ALFF值呈負相關，左角回的平均ALFF值和斜視持續(xù)時間亦呈負相關。該研究再次表明CES除了涉及雙側額葉內側回還涉及雙側小腦后葉和左角回的功能障礙。未來的研究應區(qū)分不同類型的斜視，以便更準確地進行評估斜視患者腦區(qū)變化。

1.5.2 弱視

弱視也被稱為懶惰眼，通常發(fā)生在兒童早期，導致視力差。神經影像學已顯示弱視的皮質結構和功能存在異常。緊接著，Tang等[33]發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視組在左顳上回，左頂下小葉，左腦橋和右下半月葉的ALFF值增加，而在雙側額葉內側回ALFF減小。而通過觀察黑白棋盤的視覺刺激，另一項研究發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者腦區(qū)的ALFF值的變化還受不同眼別刺激的影響[34]。故認為，任務態(tài)fMRI方法可以直接觀察弱視人群多個腦區(qū)的神經活動變化，這些變化可能參與了弱視的神經病理學機制，但結論并未統(tǒng)一。值得注意的是，Yan等[35]發(fā)現(xiàn)了VC在睜眼和閉眼狀態(tài)下ALFF差異，并且年齡并不影響視覺皮層的ALFF值。繼而，Liang等[36]對兒童和成人屈光參差性弱視進行了研究，結果顯示，弱視兒童的部分雙側距狀裂、左枕中回和左中央后回ALFF值增加。而弱視成年人雙側楔前葉皮質ALFF值降低，且雙側楔前葉ALFF值與屈光參差量相關。以此揭示了弱視兒童和成人之間自發(fā)活動模式存在差異，并可能解釋了弱視兒童與成年人之間療效差異的潛在機制。另外，該研究結果還表明，弱視兒童的紋狀體和外側皮質的神經活動增強，這與之前的研究相矛盾[37-38]。

1.6 ALFF在其他眼部疾病中的應用

1.6.1 眼外傷

眼外傷是一種伴隨視力急劇下降的常見眼疾。臨床上，將其分為開放性眼球損傷(open globe injury，OGI)和閉合性眼球損傷。目前，外科手術是OGI的主要治療手段。然而，即使眼外傷已恢復，而視力仍然下降，且伴有視覺通路受損和大腦皮層活動的改變。

此前，利用ALFF技術對急性OGI已進行了相關研究[39]，結果顯示，OGI患者年齡與左中央扣帶皮層的ALFF值呈負相關，與雙側楔前葉的ALFF值呈負相關。雙側楔前葉ALFF值與OGI持續(xù)時間呈負相關，與視力呈正相關。進而認為，急性OGI主要誘發(fā)左楔葉，左中央扣帶皮層和雙側楔前葉功能障礙，這可能反映了OGI患者腦內異?；顒拥臐撛诓±頇C制。目前眼外傷的臨床特征沒有被嚴格的定義，這可能會影響ALFF的結果。

1.6.2 單眼失明

失明目前已成為全球性的健康問題，可由多種眼部疾病引起。fMRI顯示早期失明表現(xiàn)為右顳葉平面與頂額葉區(qū)域之間的功能連接性降低[40]，且在視覺及其相關皮層中具有功能和解剖異常，雙側失明者大腦活動改變明顯，而晚期單眼失明(monocular blindness，MB)尚需進一步研究。Li等[41]研究發(fā)現(xiàn)晚期中老年MB患者左小腦前葉、右海馬旁回、右楔葉、左中央前回和左旁中央小葉的ALFF值顯著降低；而右額中回、左額中回、左緣上回ALFF值較高。然而，腦區(qū)平均ALFF值與其臨床表現(xiàn)之間沒有直接相關性。并認為，在視覺及其相關區(qū)域等許多腦區(qū)的異常的自發(fā)活動可能反映MB患者視力喪失的神經病理機制。這里僅選取晚期中老年單眼失明的患者，并未對其的納入標準嚴格定義，未篩選其致病原因，這會導致研究結果產生一定的偏差，但是，這些大腦活動的變化可能被作為MB的一個有用的臨床指標。

2 總結與展望

近年來，運用ALFF技術已發(fā)現(xiàn)眼科疾病存在局部腦區(qū)自發(fā)性活動異常，而借助該技術便于我們從不同的維度解釋這些疾病的病理生理機制，為指導疾病的診療及評估預后開辟全新的認識思路。尤其是隨著掃描序列的優(yōu)化及數(shù)據(jù)后處理方法的改進，ALFF技術也有了較為迅猛的發(fā)展，但仍有許多問題亟待解決。未來應不斷改進儀器、優(yōu)化數(shù)據(jù)分析方法，減少個體差異，以提供穩(wěn)定可重復的量化結果。另外，關于疾病不應只局限于橫向研究，應朝著縱向去拓展，運用全方位研究來證明未來的假設。

總體而言，使用ALFF技術研究疾病的功能障礙，揭示了豐富的結果模式，可以更好地表征疾病，未來該技術可能在評估眼病對視覺通路的影響以及它如何隨時間推移發(fā)揮作用方面意義重大。

利益沖突：無。