常見精神障礙性疾病的擴(kuò)散峰度成像研究進(jìn)展

成盼盼，周紅梅*，徐向陽，易軍

精神障礙性疾病是指各種生物學(xué)、心理學(xué)以及社會環(huán)境因素影響下，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)或紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)以認(rèn)知、情感、意志和行為等各種精神活動異常作為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病的總稱。目前診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)，至今仍未發(fā)現(xiàn)有確診意義的生物學(xué)指標(biāo)，影像學(xué)的進(jìn)步尤其是磁共振成像的出現(xiàn)促進(jìn)了神經(jīng)精神科學(xué)的發(fā)展，常規(guī)的結(jié)構(gòu)磁共振成像能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變，隨著多種新的磁共振成像技術(shù)的迅速發(fā)展，功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)精神障礙性疾病患者存在腦區(qū)結(jié)構(gòu)、功能連接及腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等方面的異常，因此，結(jié)合腦形態(tài)及功能改變的研究有望取得突破性進(jìn)展[1]。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種新的擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonace imaging，dMRI)技術(shù)，以水分子非高斯擴(kuò)散為前提，能更加真實(shí)、準(zhǔn)確地描述人體組織細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化，可定量評估精神障礙性疾病的腦灰質(zhì)、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變[2-4]。筆者就DKI技術(shù)及其在精神障礙性疾病中的應(yīng)用予以綜述。

1 DKI技術(shù)的原理及主要參數(shù)

1.1 DKI基本原理

磁共振擴(kuò)散峰度成像是擴(kuò)散磁共振成像的一種，其他還包括擴(kuò)散加權(quán)成像( diffusion weight imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等。擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)DWI與DTI的理論基礎(chǔ)是水分子擴(kuò)散呈高斯分布[5]，即生物組織中水分子以自由、非受限的形式進(jìn)行擴(kuò)散，在設(shè)定的擴(kuò)散系數(shù)(b值)下水分子擴(kuò)散信號衰減呈單指數(shù)形式[6]。而在生物組織中，水分子位移概率分布由于多種因素(例如腦灌注、限制性擴(kuò)散、細(xì)胞膜的通透性及細(xì)胞內(nèi)外水分子受限程度等)明顯偏離高斯分布[7-8]；而且當(dāng)b值大于1000 s/mm2時，生物組織的不均勻性對擴(kuò)散的影響增加，水分子擴(kuò)散將偏離高斯分布，稱為非高斯分布，此時水分子擴(kuò)散信號呈非單指數(shù)形式衰減，應(yīng)用常規(guī)DTI模型模擬水分子的信號衰減會導(dǎo)致很大誤差?；诜歉咚箶U(kuò)散理論的DKI技術(shù)最早由Jensen等[9]于2005年提出，其主要公式 為：其中Dapp是給定方向的表觀擴(kuò)散系數(shù)；Kapp是表觀峰度系數(shù)，描述水分子擴(kuò)散的不均質(zhì)性與擴(kuò)散受限程度。通過Dapp、Kapp兩擴(kuò)散張量可計(jì)算出一系列擴(kuò)散指標(biāo)、峰度指標(biāo)。DKI可定量分析在各種生理、病理狀態(tài)下水分子擴(kuò)散受限程度及擴(kuò)散不均質(zhì)性，進(jìn)一步評估生物組織微結(jié)構(gòu)的變化。

1.2 DKI主要參數(shù)

DKI掃描不僅可獲得擴(kuò)散指標(biāo)，如各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusion，MD)、軸向擴(kuò)散率(axial diffusion，AD)和徑向擴(kuò)散率(radial diffusion，RD)，還可獲得峰度指標(biāo)，包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)。這些峰度參數(shù)在評價顱腦灰白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變上較傳統(tǒng)DTI參數(shù)更具特異性和敏感性，對疾病的診斷、評估及治療前后的效果評價方面具有重要作用[10]。MK是DKI技術(shù)中最具有價值的參數(shù)，定義為在所有可能的擴(kuò)散方向上的峰度的平均值[5]，是評價生物組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)。MK取值0～1，其大小取決于感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，生物組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜、多樣，呈非高斯分布的水分子擴(kuò)散受限程度越顯著，MK值越大[11]。KA類似于DTI的FA，可由峰度標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算而來。與FA值相比，KA可表征更復(fù)雜的擴(kuò)散分布，并且可能對腦白質(zhì)纖維束交叉區(qū)域具有重要價值[12]。AK、RK[13]分別指平行、垂直于擴(kuò)散張量長軸方向上的擴(kuò)散峰度平均值。二者描述了DKI方向上的信息，與DTI相對應(yīng)的參數(shù)(DA、DR)[14]進(jìn)行對比，能更為全面地觀察生物組織結(jié)構(gòu)的微細(xì)病理變化。

2 DKI在精神障礙性疾病中的研究進(jìn)展

精神障礙性疾病受其復(fù)雜的生物學(xué)、心理學(xué)以及社會環(huán)境因素，很難在動物模型中進(jìn)行，限制了對病因、病理生理機(jī)制及藥效評估等的研究。近年來隨著結(jié)構(gòu)及功能磁共振腦成像技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)，對常見的精神疾病如精神分裂癥、抑郁癥中的大腦異常模式的客觀定量測量的發(fā)展提供了新的方法。

2.1 精神分裂癥

精神分裂癥是一種病因未明的常見精神疾病，具有感知、思維、情感、意志和行為等多方面的障礙，以精神活動的不協(xié)調(diào)或脫離現(xiàn)實(shí)為特征。以往研究對精神分裂癥的病理生理機(jī)制已獲得一定進(jìn)展[15-16]；但目前對精神分裂癥的早期診斷、準(zhǔn)確分型、預(yù)測轉(zhuǎn)歸及藥物療效評價方面尚缺少有效的生物學(xué)指標(biāo)。DKI技術(shù)是神經(jīng)成像領(lǐng)域中一種相對較新的測量方法，量化了水?dāng)U散曲線與高斯分布的偏差，可能會對標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)散張量指標(biāo)未檢測到的潛在微觀結(jié)構(gòu)障礙敏感，為進(jìn)一步探索精神分裂癥及核心癥狀的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制提供新的影像學(xué)依據(jù)。

已有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在腦白質(zhì)(white matter，WM)損害，盡管其發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍待研究。以往采用DTI技術(shù)研究精神分裂癥的腦白質(zhì)損害，多項(xiàng)研究表明精神分裂癥患者廣泛腦白質(zhì)區(qū)FA值減低[17]。Vitolo等[18]利用基于體素的形態(tài)測量和DTI研究精神分裂癥與腦白質(zhì)的meta分析顯示在精神分裂癥中普遍存在WM中斷，涉及特定的腦回路而不是明確的區(qū)域。而DKI是DTI技術(shù)的延伸，是基于水分子擴(kuò)散為非高斯分布，較傳統(tǒng)DTI在探究神經(jīng)組織發(fā)育性或病理性改變時更為敏感。Narita等[19]對精神分裂癥患者行MK、FA值測量，結(jié)果顯示精神分裂癥患者中左邊緣葉、左額葉、左頂葉、左上縱束、右上縱束、右前放射冠、右后放射冠和右頂上小葉白質(zhì)MK值顯著減低，左前放射冠、右前放射冠白質(zhì)FA值減低，即與FA值相比，精神分裂癥患者M(jìn)K值減低的腦區(qū)更為廣泛，提示擴(kuò)散峰度指數(shù)較傳統(tǒng)DTI能更好的評估人類大腦中的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化。

此外，DKI技術(shù)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與意志活動、家庭遺傳等相關(guān)[2，20]。意志缺乏是精神分裂癥陰性癥狀中的核心特征，可能源于大腦連接的改變。在使用活動描記法測量參與者活動水平的研究中，與意志缺乏相關(guān)的運(yùn)動不活躍被客觀化。在這些研究中，一直有報道稱活動水平低于健康對照組。Docx等[2]應(yīng)用DKI技術(shù)探究腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與意志活動間的聯(lián)系，結(jié)果顯示在精神分裂癥患者中增加活動水平與上、中、下縱束、胼胝體、額枕后束和后扣帶回的MK值呈正相關(guān)，在對照組或DTI測量中未發(fā)現(xiàn)該關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果表明精神分裂癥患者缺乏意志活動與后腦區(qū)WM微結(jié)構(gòu)的潛在改變有關(guān)，后者與認(rèn)知功能和動機(jī)有關(guān)。這通過認(rèn)知的改變可反映與疾病相關(guān)的連接障礙，表現(xiàn)為減少意志活動，和或減少身體活動對腦白質(zhì)的影響。Kochunov等[20]對精神分裂癥患者及其兄弟姐妹(無精神病或服用抗精神病藥物)研究表明精神分裂癥患者及其兄弟姐妹的擴(kuò)散特征因子FA、KA均發(fā)生顯著差異。以往研究表明精神分裂癥患者的兄弟姐妹發(fā)展精神分裂癥的風(fēng)險增加[21]。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明FA和KA因子可能是與精神分裂癥的遺傳或家庭責(zé)任相關(guān)的潛在內(nèi)表型。

DKI技術(shù)對皮層灰質(zhì)和深部灰質(zhì)核團(tuán)亦可進(jìn)行定量評估。丘腦是影響精神分裂癥的主要腦區(qū)之一，由核團(tuán)組成，每個核團(tuán)具有不同的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和連接。對精神分裂癥的核團(tuán)特異性改變已有相關(guān)文獻(xiàn)報道，且大多數(shù)相關(guān)證據(jù)來自尸檢研究。Dorph-Petersen等[22]對丘腦尸檢研究進(jìn)行綜述，表明精神分裂癥患者丘腦-皮質(zhì)功能障礙至少部分可歸因于丘腦枕結(jié)構(gòu)的改變，這種改變可能損害丘腦對額葉和頂葉中的高階皮層關(guān)聯(lián)區(qū)域。內(nèi)側(cè)核、前核及枕核等丘腦核團(tuán)構(gòu)成高階核，與前額葉和顳葉皮層有明顯的連接。最近的研究表明，丘腦高階核病變會干擾皮質(zhì)-丘腦-皮層神經(jīng)回路的信息傳遞[23]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了丘腦的高階核可能參與精神分裂癥的病理生理學(xué)以及對其研究的必要性。2018年Cho等[3]首次應(yīng)用DTI、DKI技術(shù)對首發(fā)精神病( first-episode psychosis，F(xiàn)EP)(包括短暫精神障礙、精神分裂癥或分裂情感性障礙)患者丘腦高階核進(jìn)行報道，同時也是首次研究FEP患者灰質(zhì)中MK值。研究納入了37例FEP患者，在基于DTI的丘腦連通性分割后，使用DKI測量每個丘腦節(jié)段ROI的MK值，并對ROI的MK值進(jìn)行比較。結(jié)果顯示FEP患者中與額眶皮層、側(cè)顳皮層密切相關(guān)的丘腦區(qū)MK值較正常對照組顯著減低，與額眶皮層密切相關(guān)的丘腦區(qū)的MK值與FEP患者的空間工作記憶準(zhǔn)確度顯著相關(guān)。以上結(jié)果提示精神分裂癥患者早期存在丘腦核特異性的異常，與以往研究結(jié)果一致[24]。丘腦微結(jié)構(gòu)改變可能是神經(jīng)分裂癥患者重要的生物學(xué)標(biāo)志物，可用于精神分裂癥的早期檢測及干預(yù)，但其發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍待深入研究。

2.2 抑郁癥

抑郁癥是指以明顯而持久的心境高漲或心境低落為主的一組精神障礙。按照病情的嚴(yán)重程度分輕、中、重度抑郁癥，依據(jù)治療策略及治療反應(yīng)不同分單、雙相抑郁障礙。是一種全球流行性精神疾病，造成很大的社會負(fù)擔(dān)[25-26]。盡管抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，但其發(fā)展被認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致生物化學(xué)、神經(jīng)可塑性和腦結(jié)構(gòu)的改變[27]。多種神經(jīng)影像學(xué)研究表明抑郁癥癥狀是由于涉及情緒調(diào)節(jié)的多個神經(jīng)回路破壞所致[28-29]。擴(kuò)散MRI可早期檢測病理改變、跟蹤和可能預(yù)測隨訪檢查和臨床試驗(yàn)中的細(xì)微變化，已被證明可用于獲得信息以更好地理解多種神經(jīng)精神疾病的微觀結(jié)構(gòu)變化和神經(jīng)生理機(jī)制[30-31]。

DKI技術(shù)對抑郁癥腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變更為靈敏。以往應(yīng)用DTI研究表明，與對照組相比，抑郁癥在額葉、小腦、右側(cè)丘腦、右頂葉和胼胝體等[32-34]區(qū)域存在廣泛的白質(zhì)異常。然而，這些結(jié)果存在一定的差異性，可能是由于DTI技術(shù)對腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變敏感性較差所致。因此應(yīng)用DKI技術(shù)進(jìn)一步探究抑郁癥患者腦白質(zhì)改變是十分必要的。劉穎等[35]應(yīng)用DTI、DKI的各向異性(分別為FA、KFA值)評估抑郁癥患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。結(jié)果顯示抑郁組多個腦區(qū)KFA值下降，包括雙顳下回、枕下回、島葉、丘腦、前扣帶回、中扣帶回和小腦等；范圍較FA值差異腦區(qū)更為廣泛。以上結(jié)果提示抑郁組患者腦白質(zhì)可能存在潛在損害，而DKI對于檢測這種損傷更為敏感，Kamiya等[4]研究支持這一觀點(diǎn)。

DKI技術(shù)有助于了解單、雙相抑郁的相似性及差異性，對探究兩者的鑒別具有一定意義。在雙相抑郁障礙患者中，誤診率高達(dá)75%，主要誤診為單相抑郁[36]，從而導(dǎo)致治療不足、預(yù)后差以及更高的醫(yī)療保健費(fèi)用[37]。由于單、雙相抑郁障礙在抑郁發(fā)作時具有相似的臨床表現(xiàn)，因此將兩者區(qū)分尤為困難。以往多項(xiàng)研究表明單相抑郁和雙相抑郁患者與健康對照組相比，杏仁核和海馬的活動和體積異常[38-39]。Zhao等[40]利用感興趣區(qū)分析抑郁發(fā)作期間單相抑郁(unipolar depression，UD)和雙相抑郁(bipolar depression，BD)患者小腦上腳、小腦中腳、小腦齒狀核的DKI參數(shù)變化。結(jié)果顯示UD患者雙側(cè)小腦上腳KA值升高，MD、DR值降低；雙側(cè)小腦中腳KA值升高，F(xiàn)A值降低；右側(cè)小腦中腳DR值升高。BD組中右側(cè)小腦中腳FA值降低，DR值升高；左側(cè)小腦齒狀核MK值降低。以上結(jié)果提示以上兩種疾病在小腦中腳上存在重疊部分，即兩者之間存在相似之處。UD患者較BD右側(cè)小腦上腳MD值降低，提示UD患者右側(cè)小腦上腳細(xì)胞密度較高，而小腦上腳是連接小腦皮質(zhì)和小腦深部核團(tuán)與大腦的重要通路。此外還發(fā)現(xiàn)UD患者右側(cè)小腦上腳的MD值與病程呈負(fù)相關(guān)，表明病程是導(dǎo)致該腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)受損的原因。以上結(jié)果表明，右側(cè)小腦上腳微結(jié)構(gòu)變化為UD的結(jié)構(gòu)損傷提供了新的證據(jù)，而BD患者在小腦上腳未見顯著變化，這表明小腦上腳微結(jié)構(gòu)損傷可能是UD特有的，這將可能是UD與BD間的重要鑒別點(diǎn)。Zhao等[41]對單、雙相抑郁癥基底節(jié)區(qū)(尾狀核頭、殼核)及丘腦也做了相關(guān)分析，結(jié)果顯示UD患者左側(cè)尾狀核頭KA值升高，KR值降低；左側(cè)殼核KA值升高。BD患者左側(cè)尾狀核頭KR值降低。以上結(jié)果提示在抑郁期間，以上兩種疾病在基底節(jié)區(qū)的微結(jié)構(gòu)改變存在重疊。有學(xué)者對未治療抑郁癥患者在同一部位進(jìn)行DKI分析得出相似結(jié)果[42]。Kempton等[43]研究結(jié)果亦顯示基底節(jié)區(qū)改變。以上結(jié)果均提示基底核區(qū)微觀結(jié)構(gòu)完整性受損，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了神經(jīng)影像學(xué)生物學(xué)證據(jù)。此外，UD患者較BD右側(cè)尾狀核頭MD值降低，左側(cè)核殼KA值升高，提示右側(cè)尾狀核頭及左側(cè)核殼微結(jié)構(gòu)改變可能有助于UD與BD兩者的鑒別。綜上所述，表明單、雙相抑郁在小腦中腳及基底節(jié)區(qū)的微結(jié)構(gòu)改變存在重疊，而在小腦上腳、右側(cè)尾狀核頭及左側(cè)殼核微結(jié)構(gòu)改變可能有助于以上兩種疾病的鑒別。

3 小結(jié)

綜上所述，DKI是反映組織內(nèi)水分子非高斯擴(kuò)散特性的擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)，能夠更真實(shí)、更細(xì)微地反映微觀結(jié)構(gòu)變化的信息，可以不依賴組織的空間位置、同時導(dǎo)出標(biāo)準(zhǔn)的DTI參數(shù)和DKI參數(shù)。應(yīng)用于精神障礙性疾病的研究，能更加真實(shí)、準(zhǔn)確地描述腦灰白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。在精神分裂癥及抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)丘腦的參數(shù)均發(fā)生了異常改變，我們推論丘腦有可能成為影響精神障礙性疾病的關(guān)鍵腦區(qū)。隨著DKI對精神障礙性疾病大樣本、多中心以及縱向追蹤研究的深入，未來不僅有望對精神障礙性疾病的診斷、分類、治療方案的選擇取得重要進(jìn)展，還將對治療前后藥物效果評價及神經(jīng)病理生理機(jī)制等方面的研究發(fā)揮作用。

利益沖突：無。