基于聚乳酸及其共聚物的生物可吸收支架研究進展

姜凱迪 王春仁 劉麗 韓倩倩 趙丹妹 薛彬 中國食品藥品檢定研究院 （北京 102600）

內(nèi)容提要： 由于冠狀動脈疾病的發(fā)病率越來越高，心血管支架的應用正不斷增加。生物可吸收支架（BRS）代表了30年介入心臟病史中的一種新型范例。BRS有生物相容性好，植入人體后異物反應、血栓形成、新生內(nèi)膜增生少，內(nèi)皮化更完全等優(yōu)點，這項技術(shù)克服了金屬支架的局限性，并處于迅速發(fā)展階段。文章就幾種基于聚乳酸及其共聚物的新型生物可吸收支架的特點、臨床試驗、應用情況、未來發(fā)展方向作一簡要綜述。

由于人口老齡化和飲食習慣的改變，冠狀動脈疾病的發(fā)病率正不斷增加，缺血性心臟病已成為世界上最常見的致死性疾病之一。心血管疾病的治療也在不斷發(fā)展，其中，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）特別是心血管支架的植入在過去30年中已有了較大的發(fā)展[1]。1986年首例裸金屬冠狀動脈支架植入人體，但裸金屬支架（Bare Metal Stent，BMS)易導致支架內(nèi)再狹窄（In-Stent Restenosis，ISR），新生內(nèi)膜增生和支架內(nèi)血栓形成（Stent Thrombosis，ST）等不良事件，且患者必須接受BMS長期留存在體內(nèi)[2,3]。

隨著材料學的發(fā)展，一種全新的可吸收材料支架應運而生，即在一定時間內(nèi)完成對血管的力學支撐后不留存在人體內(nèi)，同時調(diào)節(jié)促進血管的再生，該類生物可吸收支架（Bioresorbable Scaffold，BRS）已成為極具前景的產(chǎn)品。有研究顯示，使用BRS植入ISR或晚期ST發(fā)生率較低，且BRS最終降解為無害的分子，被認為是PCI技術(shù)的第四次革命[4]?，F(xiàn)有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金屬合金可吸收支架，目前聚乳酸在多聚物可降解支架中應用最為廣泛。聚乳酸（Polylacticacid，PLA）及其共聚物是一類可生物降解的高分子聚合材料，通過水解反應逐漸降解，最終產(chǎn)物為水和二氧化碳，具有良好的可吸收性與生物相容性。本文主要就基于聚乳酸及其共聚物的新型BRS的最新實驗進展及相關(guān)臨床研究加以綜述。

1.生物可吸收聚合物支架的臨床研究進展

1.1 DESolve支架

DESolve是采用Novolimus藥物涂層的PLLA聚合物支架，約85%的藥物4周內(nèi)在體內(nèi)釋放完成[5]。DESolve系列中DESolve Nx厚度150μm，DESolve Cx厚度降低為120μm。支架可用直徑范圍2.5～3.5mm，長度14～28mm，盡管與Absorb相比降低了擴張期間支架斷裂的風險，但仍不推薦使用超出標準規(guī)定的尺寸[6]。該支架具有自我校正特性，植入后可能會矯正支架與血管接觸時的輕微貼壁不良[7]。支架在關(guān)鍵的3～4個月血管愈合期可保持必要的徑向支撐強度，完全降解約需2～3年[8,9]。

表1. 基于聚乳酸及其共聚物的生物可吸收支架研究概況

DESolve Nx臨床試驗納入126例患者，在1、2、3、4年主要不良心血管事件發(fā)生率分別為5.7%、7.4%、8.2%、9.0%，支架ST形成率為0.8%。定量冠狀動脈造影分析顯示，6、18個月時晚期管腔丟失（Late Lumen Loss，LLL）為（0.20±0.32）mm、（0.29±0.34）mm，6個月時ISR率為3.5%。38例患者光學相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence Tomography，OCT）分析顯示，6個月時支架覆蓋率為98.79%，18個月后達到了99.98%。40例患者血管超聲顯示有5.13%±4.19%的堵塞率，6個月隨訪僅1例患者需再次血管重建，綜上，該支架顯示出了良好的安全性和有效性。

目前DESolve NTx支架100例患者的臨床研究正在進行中，支架改進了血管嵌入性增強了球囊力的傳遞，旨在優(yōu)化支架病變部位的擴張，血管造影時支架能見度也有所增強[10]。

1.2 Art支架

Art支架的主體材料是一種非晶體的高分子聚合物聚乳酸，無抗增生類藥物涂層，5～7個月內(nèi)能維持結(jié)構(gòu)完整性，18個月內(nèi)完全吸收。臨床前研究報告無主要不良心血管事件，9個月的血管超聲隨訪證實增加平均管腔面積和外彈力膜面積[11,12]。ARTDIVA臨床研究中首次納入30例患者，6個月報告了3例重復血運重建，無心臟死亡或心肌梗死。支架于2015年5月獲得CE認證，目前尚無其他臨床結(jié)果可供參考，制造商已宣布計劃開發(fā)藥物洗脫版本的支架。

1.3 Fortitude支架

Fortitude支架是由Sirolimus洗脫的BRS，支架由具有無定形結(jié)構(gòu)的超高分子量樹脂制成，可增加其斷裂伸長率[13]。另外支架在X射線下完全可視。支架的徑向支撐力可與金屬支架相媲美，在治療期間約8～10個月可提供足夠的徑向支撐，在1～2年完全吸收。

在豬模型的臨床前研究中，4年后進行OCT評估，BRS的內(nèi)腔和支架面積明顯高于BMS對照組（13.19±1.50）mm2，（7.69±2.41）mm2，P＜0.05；（15.62±1.95）mm2，（8.65±2.37）mm2，P＜0.05），組內(nèi)新生內(nèi)膜增殖程度相當[14]。

RENASCENT-Ⅱ臨床實驗中患者植入了115μm的支架，9個月臨床結(jié)果顯示了高成功率（98.3%）和低主要不良心血管事件率（3.4%），無ISR或ST。RENASCENT-Ⅲ試驗將討論100μm以下支架的實驗結(jié)果[15]。

1.4 MeRes支架

MeRes是Sirolimus洗脫的PLLA支架，表面涂覆PDLLA。其獨特之處在于支架的幾何形狀能產(chǎn)生較高的徑向強度，三軸不透射線標記便于操作，較細的支架（100μm）更利于側(cè)支血管的進入。

支架在豬動物模型中顯示出較低的ST和良好的力學穩(wěn)定性。支架首次人體內(nèi)實驗MeRes-1在印度招募了108名患者，6個月LLL為（0.14±0.22）mm，未出現(xiàn)ISR，隨訪期間未發(fā)生TLF或ST。1年OCT顯示所有支架清晰可見，只有輕微的血管狹窄。血管超聲顯示新生內(nèi)膜增生面積（0.14±0.16）mm2，支架覆蓋率99.3%。12個月時僅1例患者（0.93%）發(fā)生主要不良心臟事件，無ST形成[16]。目前MeRes100正計劃開展包括大約2000名患者的隨機臨床試驗。

1.5 Mirage支架

Mirage支架是Sirolimus洗脫的PLLA支架。支架厚度隨支架直徑變化（≤3mm，125μm；≥3.5mm，150μm），螺旋線圈式的設計使支架具有良好的靈活性，其吸收時間為14個月。

支架在豬模型的臨床前研究顯示出了較好前景。未觀察到ISR，6個月的隨訪中，99%的支架被覆蓋，平均NIH厚度為（0.08±0.03）mm，LLL為（0.21±0.20）mm，只有1例支架錯位，未出現(xiàn)支架斷裂或ISR[17]。

Mirage與Absorb的臨床對照實驗中，12個月隨訪顯示LLL分別為0.37mm和0.23mm，無統(tǒng)計學差異（P=0.2）。在OCT中，Mirage術(shù)后直徑狹窄程度為11.2%±7.1%，6個月時增加至27.4%±12.4%，1年時保持穩(wěn)定（31.8%±12.9%）。作者稱該研究還未達到最佳技術(shù)水平，考慮到新穎的機械性能，在未來支架研究中需要OCT指導植入，使支架得到最佳植入效果和合理評估[18]。

1.6 Firesorb支架

Firesorb PLLA支架由中國上海微創(chuàng)醫(yī)療研制，與Absorb相比支架較薄，藥物劑量較低，以達到更快的支架覆蓋和吸收。支架尺寸2.5～2.75mm，壁厚100μm；尺寸3.0～4.0mm，壁厚125μm。

臨床試驗由FUTURE-Ⅰ、FUTURE-Ⅱ和FUTURE-Ⅲ三部分組成。FUTURE-Ⅰ招募了45名患者，隨訪結(jié)果顯示6個月后支架覆蓋率為99%，定量冠狀動脈造影顯示LLL約為（0.15±0.11）mm，無ISR，出現(xiàn)1例心肌梗塞和1例血運重建，但1年內(nèi)無死亡或ST[19]?；颊咝g(shù)后兩年主要終點事件發(fā)生率均為0%，面向患者的復合次要終點PoCE（包括死亡、心肌梗死及血運重建）發(fā)生率為2.2%，全因死亡、靶血管心肌梗塞及ST發(fā)生率均為0%。目前關(guān)鍵的隨機對照試驗FUTURE-Ⅱ已啟動。

1.7 Xinsorb支架

Xinsorb是Sirolimus洗脫的PLLA支架，厚度150μm，截面直徑3～3.5mm，支架兩端有金屬標記，由中國華安生物技術(shù)公司研發(fā)。

支架臨床前實驗在豬體內(nèi)完成，植入后未出現(xiàn)ST并能有效防止血管彈性回縮造成的ST，支架內(nèi)皮化完全所需時間為30～90d[20]。在XINSORB與金屬Firebird2?支架的對照實驗中，14、28、90、180d隨訪顯示，XINSORB支架的LLL分別為（0.26±0.13）、（0.50±0.16）、（0.88±0.29）和（0.43±0.24）mm，相應直徑狹窄（DS）分別為（7.3±4.7）%、（12.0±9.5）%、（22.1±8.0）%和（16.0±9.5）%，與Firebird2支架相比均無顯著性差異。OCT顯示兩種支架間未檢測到管腔面積、裝置面積、內(nèi)膜增生和面積狹窄的差異，均顯示出低損傷與血管壁炎癥。XINSORB支架28d內(nèi)可實現(xiàn)早期新生內(nèi)膜覆蓋，180d隨訪中能像Firebird2一樣有效抑制新生內(nèi)膜增生[21]。

臨床實驗中對30例患者采用了大小分別為3.0mm×12mm、3.0mm×15mm和3.0mm×18mm的Xinsorb支架，手術(shù)成功率100%。6個月時27名患者接受血管造影隨訪結(jié)果顯示無主要不良心血管事件和ST。支架內(nèi)和節(jié)段內(nèi)LLL分別為（0.176±0.12）mm和（0.136±0.24）mm。血管超聲顯示隨訪時管腔、支架和新內(nèi)膜的平均面積分別為（6.27±0.69）、（6.48±0.70）和（0.20±0.09）mm2，而裝置內(nèi)狹窄為3.1%±1.3%。OCT顯示所有支架在6個月內(nèi)都清晰可辨，新生內(nèi)膜覆蓋為95.9%[22]。

1.8 NeoVas支架

NeoVas支架是我國樂普醫(yī)療生產(chǎn)的表面噴涂PDLLA，涂層藥物為Sirolimus的PLLA支架。

NeoVas臨床研究共納入了31名患者，在1年的隨訪中，只有1例（3.2%）TLF，未觀察到心臟死亡或ST形成。MSCT分析顯示了優(yōu)秀的血管通暢性，中位支架內(nèi)腔面積為10.6mm2，最小內(nèi)腔直徑為2.7mm[23]。

NeoVas支架與EES支架的臨床對照試驗共納入560例患者，患者隨機分配接受NeoVas（n=278）與CoCr-EES（n=282）治療。NeoVas與CoCr-EES 1年內(nèi)LLL分別為（0.14±0.36）mm和（0.11±0.34）mm，無顯著性差異（P=0.36）。1年時OCT顯示支架覆蓋率較高（98.7%，96.2%，P＜0.001），并有較少的支架貼壁不良（0%，0.6%，P＜0.001）和較小的最小管腔面積（（4.71±1.64）mm2，（6.00±2.15）mm2，P＜0.001），兩者有顯著性差異。以上1年期隨訪顯示NeoVas支架達到非劣效性，但仍需長期隨訪進一步證實其安全性有效性[24]。

2.總結(jié)及展望

就現(xiàn)有的臨床試驗而言，一般都在一定程度上證實了多聚物可降解支架的有效性和安全性，但仍存在一定的局限性。去年9月雅培宣布第一代生物可吸收支架退市，血管修復治療也遭遇了全球性低潮。有些多聚物可降解支架材料制作過程復雜、制作成本高、早期ST形成風險高，且徑向支撐力和抗壓能力均不如金屬支架，支架吸收過程和機械支撐需求難以平衡。

針對這些缺點許多公司正研發(fā)新型支架加以克服，如開發(fā)更好的藥物，研究高分子材料的降解過程，合成性能更優(yōu)越的材料，開發(fā)更優(yōu)異的支架結(jié)構(gòu)使支架力學性能達到或超越金屬支架等。針對支架的安全性和有效性問題，今后還需要更完善的臨床前研究、更大規(guī)模的隨機對照和更長期的隨訪觀察進行充分評價。期待更多成果問世，使冠狀動脈介入的第四次技術(shù)革命成果早日廣泛應用于臨床，造?；颊摺?/p>