四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的診療進(jìn)展

張正東 李軍 李沁 王善璽 劉雷

1四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科（成都610041）；2重慶市九龍坡區(qū)第二人民醫(yī)院骨科（重慶400050）

隨著交通業(yè)和建筑業(yè)的發(fā)展，高能量損傷頻發(fā)，由此導(dǎo)致嚴(yán)重的骨折，使治療困難且并發(fā)癥發(fā)生率升高，骨髓炎是骨折常見的并發(fā)癥，常導(dǎo)致患者的患肢功能喪失、疼痛增加和生存質(zhì)量大幅度下降，常需要長期反復(fù)治療而導(dǎo)致住院時(shí)間延長，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，是困擾骨科醫(yī)生的重大難題［1-2］。鑒于對創(chuàng)傷后骨髓炎的診療是一項(xiàng)多學(xué)科協(xié)作的工作且對該疾病無規(guī)范的定義，2017年包括歐洲骨和關(guān)節(jié)感染學(xué)會(huì)（EBJIS）及國際內(nèi)固定研究協(xié)會(huì)（AO∕ASIF）在內(nèi)的組織協(xié)同制定了骨折內(nèi)固定術(shù)后判定感染的專家共識［3］，對骨折相關(guān)感染作了明確的定義，其目的是為了規(guī)范臨床報(bào)告及提高文獻(xiàn)出版的質(zhì)量，但人們對四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的治療規(guī)范仍處于不斷的探索過程之中。隨著技術(shù)水平的不斷完善和發(fā)展，四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的診療已有了顯著的進(jìn)步，本文對這一疾病的診療進(jìn)展作一綜述。

1 相關(guān)因素

目前認(rèn)為性別、年齡、體質(zhì)量、受傷部位、是否伴隨其它基礎(chǔ)疾病等因素在四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。OVASKA 等［4］統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)通常男性患者較女性患者患病率高，糖尿病患者在創(chuàng)傷后發(fā)生骨感染占較大比重。KORTRAM 等［5］統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示老年及肥胖者發(fā)病率較高，且下肢骨感染的發(fā)病率明顯高于上肢骨，其比例為11.8：5.4，開放性骨折感染率與閉合性骨折的感染率之比為11.4：7；在開放性骨折患者的Gustilo Anderson 分型中，伴有血管神經(jīng)損傷的Gustilo III 型骨折感染率明顯高于I 型和II 型骨折。此外，多發(fā)傷、同一部位接受手術(shù)的次數(shù)、軟組織損傷及污染程度、免疫系統(tǒng)疾病伴隨者、肝腎疾病、褥瘡、靜脈導(dǎo)管的置入、營養(yǎng)不良、吸煙等因素與四肢長骨創(chuàng)傷后感染呈正相關(guān)［6］。

2 四肢創(chuàng)傷后骨髓炎的診斷

早期、準(zhǔn)確的診斷四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎對治療的效果及預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。通常需要記錄有無開放性四肢損傷或手術(shù)史。急性感染體征上可出現(xiàn)經(jīng)典的炎性體征（包括全身發(fā)熱、紅、腫、熱、痛）的任何組合，此外，有分泌物的竇道、創(chuàng)口內(nèi)伴有易碎或變色的肉芽組織以及創(chuàng)口散發(fā)的惡臭可考慮為延遲深部骨感染的外在表現(xiàn)。通過詳細(xì)的病史和體格檢查之后，對疑是創(chuàng)傷后骨髓炎的患者需要進(jìn)行全面的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及組織學(xué)活檢來確立診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血細(xì)胞、血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）等炎性標(biāo)志物相關(guān)檢查，在急性骨感染時(shí)血白細(xì)胞可升高，而慢性骨感染或低毒力細(xì)菌感染時(shí)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)常位于正常范圍的高值。血液炎性標(biāo)志物通常會(huì)升高數(shù)倍，并且可作為疾病發(fā)展趨勢反映的指標(biāo)，ESR≥70 mm∕h 被認(rèn)為與骨髓炎相關(guān)，CRP 可作為診斷參考但特異性較差，如果患者出現(xiàn)全身癥狀則應(yīng)該進(jìn)行血液細(xì)菌培養(yǎng)［7］。對于不易確定的低毒感染，可以使用PCR 技術(shù)和DNA 測序技術(shù)對病原微生物進(jìn)行檢測。一般來說，從竇道引流液中簡單的提取培養(yǎng)物來進(jìn)行微生物的鑒定是不可靠的，需要多處進(jìn)行取材包括深層分泌物或組織來進(jìn)行微生物的培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)可獲得可靠結(jié)果，對治療具有重要指導(dǎo)意義［8］。影像學(xué)方面來看，從感染開始大約2 周可出現(xiàn)X 線的變化，其按出現(xiàn)的順序是病變區(qū)域的軟組織腫脹、骨膜反應(yīng)、骨質(zhì)溶解和透亮、骨硬化以及竇道形成［9］。放射性核素標(biāo)記的掃描雖然能夠顯示軀體發(fā)生骨髓炎的部位，但不能提供高分辨率的解剖區(qū)域界定，亦不能區(qū)分骨與軟組織的感染。CT 檢查比X 線更能詳細(xì)顯示骨髓炎的骨膜反應(yīng)、骨質(zhì)和髓質(zhì)的感染以及死骨。MRI 是區(qū)分骨與軟組織感染的很好的方法，靈敏度高達(dá)100%，常在骨感染發(fā)生后3～5 d 即能發(fā)現(xiàn)病變，包括早期的骨水腫、皮質(zhì)感染、軟組織感染及早期的竇道發(fā)育情況，但其圖像質(zhì)量會(huì)受到內(nèi)植物所產(chǎn)生的偽影所影響，還會(huì)因?yàn)閷M織的水腫和瘢痕過于敏感而對診斷產(chǎn)生誤差。PET-CT 是一種利用特定放射性藥物的示蹤量來測量組織分子性質(zhì)的技術(shù)，對骨髓炎診斷的靈敏度為93%，特異性為100%，能夠給外科醫(yī)生的手術(shù)計(jì)劃提供精確的骨髓炎病灶定位，并且受到內(nèi)植物所影響很小，是目前診斷創(chuàng)傷后骨髓炎最為理想的影像學(xué)檢查手段［10］，但具有檢查費(fèi)用昂貴的局限性。在取活檢方面，謝肇［11］和HAKE 等［12］提出應(yīng)該在病變部位進(jìn)行各層軟組織及骨組織（至少4 處）進(jìn)行病理取材。AO∕ASIF 對骨折內(nèi)固定術(shù)后發(fā)生感染的定義為：A，瘺管、竇道或傷口裂開；B，手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)膿液引流或滲出；C，術(shù)中疑似感染的深部組織細(xì)菌培養(yǎng)陽性；D，經(jīng)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)術(shù)中的深部組織存在致病微生物。符合以上條件之一即認(rèn)定為感染［3］。

3 分型

前Cierny-Mader 為常用的骨髓炎分型系統(tǒng)［13］，該系統(tǒng)基于生理疾病分為3 個(gè)種類（A 型為無其它基礎(chǔ)疾病或合并癥；B 型為有1 個(gè)或更多的合并癥，增加了治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)；C 型為治療的好處超過了可能的風(fēng)險(xiǎn)）以及4 個(gè)感染的解剖階段（I 型：髓質(zhì)型，Ⅱ型：淺表型，Ⅲ型：局限型累及骨皮質(zhì)的全層厚度，Ⅳ型：彌漫型即包括軟組織在內(nèi)的全層感染），結(jié)合起來可分為12 等級。該系統(tǒng)有助于指導(dǎo)在手術(shù)清創(chuàng)范圍治療的臨床決定，HAKE 等［12］指出Cierny-Mader 的分類方案并沒有考慮長骨的縱向解剖位置如病灶是否位于骨骺、干骺端或骨干，該缺陷對治療方式的選擇產(chǎn)生了局限性。

4 治療

四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的治療主要包括敏感抗生素的使用、手術(shù)清創(chuàng)、骨的穩(wěn)定和重建、軟組織的重建覆蓋，對于迅速擴(kuò)散的壞疽感染、保肢風(fēng)險(xiǎn)太大的患者采取截肢手術(shù)處理。

4.1 徹底清創(chuàng) 在急性開放性骨折的情況下，徹底清除失活的組織和異物，以避免給微生物創(chuàng)造良好的生存和繁殖環(huán)境這一理念是至關(guān)重要的。在過去的一段時(shí)間里人們認(rèn)為使用高壓脈沖對開放性骨折的創(chuàng)口進(jìn)行沖洗是標(biāo)準(zhǔn)的做法，而最近的研究顯示高壓脈沖的使用對開放性骨折存在感染的危險(xiǎn)因素［14］。對于已經(jīng)存在的骨髓炎，需要清創(chuàng)去除竇道、無血供的死骨、壞死的軟組織及受細(xì)菌污染的內(nèi)固定物。過去認(rèn)為清創(chuàng)的標(biāo)志需要達(dá)到骨質(zhì)的“辣椒征”來確定術(shù)中清創(chuàng)的邊界。HOGAN 等［15］認(rèn)為術(shù)中判定死骨界限的方法不能單純依靠“辣椒征”來確定，他建議使用整塊切除腫瘤的理念來清除死骨，有時(shí)甚至需要截除正常骨組織5 mm 以上的斷端及感染的軟組織。當(dāng)感染在長骨髓內(nèi)釘存在的情況下發(fā)生時(shí)，感染有可能沿整個(gè)髓內(nèi)釘和長骨的髓腔延伸蔓延，因此，清創(chuàng)時(shí)將髓內(nèi)釘拔除后，應(yīng)徹底清理髓管，包括清除感染的碎屑、感染的骨內(nèi)膜及骨組織。研究表明持續(xù)封閉負(fù)壓引流技術(shù)對清創(chuàng)后創(chuàng)口細(xì)菌的排除、恢復(fù)局部血循環(huán)、再生肉芽組織、減輕局部水腫和降低感染發(fā)生率有著出色的作用［16］。總之，徹底清創(chuàng)是治療四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎成功的基石，在清創(chuàng)徹底的基礎(chǔ)上再進(jìn)行抗炎及骨和軟組織的重建。

4.2 控制感染 在過去的幾十年中，骨髓炎的細(xì)菌譜發(fā)生了較大變化，金黃色葡萄球菌仍是骨髓炎發(fā)病最常見的病原菌［17］，其它亦有表皮葡萄球菌、真菌及分枝桿菌等。需要值得警惕的是近年來在骨髓炎病灶處出現(xiàn)治療極為困難高度耐藥的腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的銅綠假單胞菌，以及發(fā)生率呈上升趨勢的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）菌株［18］，這一系列的細(xì)菌讓骨髓炎的治療顯得尤為棘手。當(dāng)患者考慮為骨髓炎，在等待分泌物或病理組織的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果時(shí)，可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，待藥敏結(jié)果確定之后根據(jù)實(shí)際情況選擇敏感抗生素。常規(guī)來說，骨髓炎的全身性抗生素治療一般為敏感抗生素使用6～8 周，但骨髓炎及骨壞死的部位常缺乏血供使抗生素?zé)o法到達(dá)病灶部位，且細(xì)菌在內(nèi)植物材料的表面可以形成生物膜，而生物膜可產(chǎn)生自我保護(hù)性的多糖和蛋白質(zhì)從而降低抗生素的殺菌療效，又為骨髓炎的進(jìn)展起著推進(jìn)作用。全身應(yīng)用抗生素不能在生物膜界面達(dá)到殺菌濃度，而機(jī)械清創(chuàng)去除生物膜和局部置入的抗生素骨水泥目前被證明是有效去除和防止生物膜再次形成的可靠方法，且對內(nèi)臟的毒副作用比全身用藥來說更低［18］。目前較為常用的是聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或硫酸鈣（CS）聯(lián)合敏感抗生素制成的骨水泥間隔植入嚴(yán)格清創(chuàng)后的骨缺損部位，但PMMA 抗生素骨水泥需要手術(shù)二次取出、不能維持局部抗菌藥物的高濃度和仍有生物膜細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)存在的局限性；硫酸鈣抗生素骨水泥抗菌效果較顯著，卻易發(fā)生切口無菌性滲出的并發(fā)癥。HUH 等［19］的研究證明抗生素納米顆粒和納米級抗生素載體在治療慢性骨感染的療效較為顯著，并且副作用極小。FERGUSON等［20］的研究證明陶瓷復(fù)合材料作為可降解抗生素載體的運(yùn)用也取得良好的臨床效果。隨著科技的發(fā)展，在未來將會(huì)有不同負(fù)載抗生素的材料應(yīng)用到該領(lǐng)域并會(huì)取得理想的療效。

4.3 骨與軟組織重建術(shù)

4.3.1 植骨與皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù) 創(chuàng)傷性骨髓炎常伴隨不同程度的骨和軟組織缺損。目前的移植骨包括3 種類型：自體骨移植，同種異體骨移植以及異體移植物移植。傳統(tǒng)的自體骨移植已經(jīng)成為最常用的治療骨缺損的方法，其優(yōu)點(diǎn)為：容易獲得，有良好的骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性，不會(huì)引起免疫反應(yīng)或傳染病的傳播，已經(jīng)成為最常用的治療骨缺損的方法［21-22］。自體骨移植通常取自患者自己的髂棘，但骨缺損較大時(shí)，髂棘作為供骨區(qū)所能夠獲得的骨量是有限的。近年來有報(bào)道［23］一項(xiàng)新的鉸刀-沖洗-抽吸技術(shù)（reamer irrigator aspirator，RIA）技術(shù)、可以避免出現(xiàn)從髂棘自體骨移植骨量不夠的局限。其RIA 對髓腔產(chǎn)生的壓力較普通的擴(kuò)髓釘小，微栓子發(fā)生率低，但仍有術(shù)后切口疼痛、取骨區(qū)骨缺損、肺栓塞、心肌梗死和醫(yī)源性骨折的潛在可能，故在操作時(shí)仍需小心輕柔。供骨的選擇首先應(yīng)考慮植入其有良好的骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性的松質(zhì)骨，亦可在植骨的同時(shí)加入骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP 2 或BMP 7、骨髓抽吸濃縮骨祖細(xì)胞、富血小板血漿等輔助材料促進(jìn)骨的再生。此外，帶蒂骨瓣及肌皮瓣亦是骨與軟組織重建較好的選擇方式［24］。劉軍等［25］采用一期徹底清創(chuàng)、改良負(fù)壓封閉引流技術(shù)治療，二期再行腓腸肌內(nèi)側(cè)頭肌皮瓣移植修復(fù)創(chuàng)面，三期更換內(nèi)固定、植骨或單純植骨治療了13 例患者均取得滿意療效，無感染復(fù)發(fā)及截肢。劉學(xué)光等［26］使用足背動(dòng)脈島狀皮瓣聯(lián)合載萬古霉素硫酸鈣治療11 例伴有軟組織缺損脛骨遠(yuǎn)端創(chuàng)傷性骨髓炎，所有患者均取得愈合。在一系列植骨與皮瓣技術(shù)不斷改良和大膽嘗試的條件下，骨與軟組織的重建取得較為理想的效果。

4.3.2 Masquelet 技術(shù) 即由Masquelet 首次提出的膜誘導(dǎo)技術(shù)［27］。該技術(shù)由兩個(gè)階段組成：一期徹底清除死骨、壞死軟組織及異物，將不含抗生素的整塊骨水泥植入骨缺損區(qū)，并一期行皮瓣轉(zhuǎn)移覆蓋軟組織缺損部位，骨水泥作為一個(gè)間隔來連接骨的兩個(gè)斷端以保持患肢的長度，且骨水泥在骨缺損處可誘導(dǎo)形成類似于骨膜的組織即誘導(dǎo)膜；在第二階段，6～8 周后，將誘導(dǎo)膜輕柔切開，切開時(shí)需要注意保護(hù)膜的完整性，避免醫(yī)源性損傷誘導(dǎo)膜的新生血供。把骨水泥取除后，于骨缺損部位填入足量松質(zhì)骨，嚴(yán)密縫合誘導(dǎo)膜，再用鋼板、髓內(nèi)針或外固定架固定使其肢體穩(wěn)定促進(jìn)其愈合。有學(xué)者［28］提出誘導(dǎo)膜含有骨祖細(xì)胞及具有刺激成骨的生長因子，這不僅為后期植入骨的生長提供良好的生物微環(huán)境，還可促進(jìn)骨的重建和血管化以防止植入骨被吸收；GIANNOUDIS 等［29］報(bào)道使用這種技術(shù)已經(jīng)有效的治愈了長達(dá)25 cm 的骨缺損。MORELLI 等［30］回顧性了427 例使用膜誘導(dǎo)技術(shù)治療骨感染的臨床效果分析，結(jié)果顯示骨愈合達(dá)到89.7%、感染治愈率達(dá)91.1%，主要并發(fā)癥為淺表感染為4.9%，深部感染為4.4%。最近MORRIS［31］報(bào)道使用Masquelet 治療12 例脛骨骨缺損，僅5 例達(dá)到骨愈合，另外5 例在治療過程中發(fā)生感染，另2 例因?yàn)閲?yán)重感染而截肢。近來Masquelet 技術(shù)得到不斷的改良，予以充分發(fā)揮該方法治療四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的有效性。Masquelet 技術(shù)具有術(shù)后愈合快、并發(fā)癥少、感染率低等優(yōu)點(diǎn)。其缺點(diǎn)為：操作至少需要兩次分期完成、如果第一步操作的結(jié)果不理想可能需要累加一期的清創(chuàng)次數(shù)、對骨量要求大，有發(fā)生供骨區(qū)疼痛、感染、瘢痕等并發(fā)癥的可能，且對醫(yī)師的技術(shù)要求高，需要醫(yī)師嚴(yán)格按照其操作流程來完成。

4.3.3 Ilizarov 技術(shù) 1969年ILIZAROV 首次提出他們使用Ilizaorv 技術(shù)治療一個(gè)長管骨的骨缺損［32］。其開創(chuàng)了“張力-應(yīng)力法則”在治療骨髓炎切除術(shù)后骨與軟組織缺損修復(fù)，并可使肢體畸形矯正康復(fù)，并確保感染性骨不連的愈合［33-34］。在經(jīng)皮進(jìn)行多平面交叉穿針的微創(chuàng)條件下對骨折端進(jìn)行加壓并牢固固定，均勻分布應(yīng)力的同時(shí)抵消應(yīng)力遮擋。其原理是給有活力的組織持續(xù)穩(wěn)定的牽張，激活并維持組織細(xì)胞的增生和生長，由于骨髂具有很強(qiáng)的再生能力和可塑能力，維持合適的牽張力和應(yīng)力會(huì)實(shí)現(xiàn)骨與軟組織的同步再生。其主要有單向壓縮、單向牽張、急性壓縮和逐漸牽張成骨等幾種方式進(jìn)行。其基本技術(shù)是保留骨膜和髓質(zhì)血管的骨皮質(zhì)截骨造成一個(gè)微骨折，啟動(dòng)一個(gè)骨痂愈合的過程，在保持固定7～10 d 后，持續(xù)1 mm∕天的緩慢牽張，并隨著時(shí)間的推移填補(bǔ)缺口直至愈合。MCNALLY 等［35］最近使用Ilizarov 技術(shù)對79 例脛骨感染性骨髓炎進(jìn)行治療，其中76 例脛骨感染得以根除并骨愈合，愈合率為96.2%，2 例去除環(huán)形固定架之后發(fā)生再骨折，1 例因感染不能控制而截肢。王善璽等［36］回顧性分析了Ilizarov外固定架對45 例四肢長骨感染性骨折不愈合的臨床治療效果，除了1 例截肢以外，其余患者全部獲得感染的根除并痊愈。Ilizarov 技術(shù)已經(jīng)走過了漫長的道路，其通過機(jī)械刺激和調(diào)制的愈傷組織治療骨不連重建大段骨缺損遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出髂骨填充植骨。更重要的是，這項(xiàng)技術(shù)使再生骨獲得優(yōu)良的愈合質(zhì)量從而達(dá)到保肢的目的。然而，Ilizarov 也有其包括釘?shù)栏腥尽⑧徑P(guān)節(jié)功能障礙、再骨折、肢體畸形、治療時(shí)間長、患者容易產(chǎn)生心理障礙等缺點(diǎn)，需要進(jìn)一步完善和改進(jìn)。此外，一些其它的方法如：帶有抗生素涂層髓內(nèi)釘、可生物降解的抗生素傳輸系統(tǒng)、多孔納米鈦支架、高壓氧、脈沖電磁場、超聲波［37-38］等逐漸在四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎的治療中嶄露頭角并取得了一定的療效。

5 小結(jié)

四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎導(dǎo)致的致殘率和截肢率相當(dāng)高，治療手段雖然較多，但程序都較復(fù)雜且耗時(shí)漫長，治療的目的是骨和軟組織的重建愈合，以及患肢恢復(fù)良好的運(yùn)動(dòng)功能以提高患者的生存和生活質(zhì)量。在治療過程中，清創(chuàng)的徹底性、抗生素的使用、骨缺損的穩(wěn)定及重建、軟組織長度的恢復(fù)及后期功能活動(dòng)的鍛煉都需要注重操作規(guī)范及治療原則，避免不必要的并發(fā)癥發(fā)生。雖然Ilizarov 技術(shù)治療四肢嚴(yán)重感染的骨髓炎已成為國際公認(rèn)的有效方法，其技術(shù)的局限性亦存在改良的空間。Masquelet 技術(shù)也為治療四肢長骨創(chuàng)傷后骨髓炎提供了可選擇的手段，但其安全性和療效還需要進(jìn)一步探索和總結(jié)。臨床治療四肢創(chuàng)傷后骨髓炎時(shí)需遵循患者病情的個(gè)體化原則，選擇最佳的治療方案。