血清降鈣素原檢測(cè)在感染性疾病和非感染性疾病診治中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉寵，彭子元，吳永華

(北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191)

降鈣素原(PCT)是臨床常用的生物標(biāo)志物，目前多用于呼吸系統(tǒng)感染和血流感染患者的治療監(jiān)測(cè)、病情評(píng)估。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清PCT檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)不止于此。在感染性疾病中，血清PCT檢測(cè)可以用于指導(dǎo)抗生素療程，預(yù)測(cè)泌尿系統(tǒng)感染可能。在非感染性疾病(如腹部急癥、自身免疫性疾病等)中，血清PCT檢測(cè)的應(yīng)用可以判斷是否合并感染，作為病情惡化和預(yù)后不良的有效指征?，F(xiàn)就血清PCT檢測(cè)在感染性和非感染性疾病診治中的臨床應(yīng)用進(jìn)展情況作一綜述。

1 PCT的生物學(xué)特性

PCT是降鈣素的前體，屬于降鈣素基因相關(guān)肽蛋白家族，含有116個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約13 000，是11號(hào)染色體上Caici基因的編碼產(chǎn)物。在健康人中，PCT選擇性的表達(dá)于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，血清正常參考值<0.1 μg/L[1]。1993年Assicot等[2]首次提出，當(dāng)患者出現(xiàn)全身系統(tǒng)感染時(shí)PCT水平升高。肺及腸道組織的內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)合成、分泌大量PCT，濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。PCT的合成主要通過(guò)兩種途徑，一種是直接通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素和脂多糖，另一種是間接通過(guò)炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-6))[3]。相比CRP、IL-6、WBC等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)，PCT是一個(gè)更加敏感和特異的血清學(xué)標(biāo)志物[4，5]。感染后2～4 h PCT水平增加，8～24 h達(dá)峰值，半衰期25～30 h。因此，臨床可通過(guò)持續(xù)監(jiān)測(cè)PCT來(lái)判斷疾病嚴(yán)重程度和感染控制情況。

2 血清PCT檢測(cè)在感染性疾病診治中的應(yīng)用

2.1 協(xié)助呼吸系統(tǒng)感染的診斷與預(yù)后判斷 PCT在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究頗為廣泛。支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重等下呼吸道感染性疾病的共同特點(diǎn)是起病急，進(jìn)展快，約占全球發(fā)病率和病死率的10%。對(duì)于懷疑呼吸系統(tǒng)感染的患者，目前主要依據(jù)臨床癥狀、體格檢查及影像學(xué)。實(shí)驗(yàn)室可進(jìn)行血清學(xué)抗體試驗(yàn)和痰液培養(yǎng)，但由于陽(yáng)性率低靈敏度差，尚不能作為及時(shí)有效的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年多項(xiàng)研究顯示，PCT在下呼吸道感染疾病中具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

Maisel等[6]對(duì)1 641例急診就診主訴呼吸困難的患者進(jìn)行跟蹤研究，分析了PCT及其他生物學(xué)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)在PCT協(xié)助下，可以顯著提高臨床對(duì)肺炎的診斷率(>86%)。對(duì)于肺炎伴有急性心力衰竭(AHF)且PCT水平上升(>0.21 μg/L)的患者，應(yīng)在第一時(shí)間給予抗生素治療，若不使用抗生素則預(yù)后不良(P=0.046)，而對(duì)于低水平PCT(<0.05 μg/L)的患者，不需要給予抗生素治療(P=0.049)。

急性呼吸系統(tǒng)感染(ARI)患者入院時(shí)PCT水平與預(yù)后情況密切相關(guān)。Kutz等對(duì)14例臨床試驗(yàn)和4 211例ARI患者的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PCT可以預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。

PCT水平是否可以用于呼吸系統(tǒng)病原學(xué)判斷，目前尚存爭(zhēng)議。2011年我國(guó)發(fā)布的《降鈣素原急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》中提到PCT水平與感染的病原體有關(guān)，細(xì)菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、不典型病原體(軍團(tuán)菌除外)和結(jié)核菌導(dǎo)致的肺炎[8]。而2017年一篇來(lái)自美國(guó)的多中心前瞻性研究文章認(rèn)為，PCT并不能很好的區(qū)分細(xì)菌或病毒感染[9]。

2.2 協(xié)助快速確定或排除血流感染 血培養(yǎng)陽(yáng)性是判斷血流感染的有效指標(biāo)，但培養(yǎng)陽(yáng)性率低且時(shí)間較長(zhǎng)，易延誤治療。早期正確應(yīng)用抗生素與膿毒血癥的預(yù)后情況密切相關(guān)，每延誤1 h正確使用抗生素，會(huì)使病死率上升5%～10%。而血培養(yǎng)陰性的膿毒血癥與非感染所致的全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)的癥狀相似難以區(qū)分，這給臨床對(duì)疾病的早期診斷與干預(yù)帶來(lái)困難，PCT可以協(xié)助鑒別診斷二者。Anand等對(duì)208例患者(包括46例SIRS、90例血培養(yǎng)結(jié)果陰性膿毒血癥、72例血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性膿毒血癥)進(jìn)行了入院第1天PCT水平的回顧性分析，結(jié)果顯示血培養(yǎng)陰性的膿毒血癥和SIRS之間，最佳cut-off值為1.43 μg/L(敏感度92%，陰性預(yù)測(cè)率83%)，并且血培養(yǎng)陽(yáng)性和陰性的膿毒血癥患者PCT水平均明顯高于SIRS(P<0.01)[10]。

PCT還可用于早期快速排除血流感染可能。Oussalah等[11]進(jìn)行了大規(guī)模橫斷面研究，該研究對(duì)35 343例患者同時(shí)進(jìn)行了PCT監(jiān)測(cè)和血培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)PCT檢測(cè)值為0.4～0.75 μg/L時(shí)可有效排除革蘭陰性菌(98.9%)、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(99.7%)、厭氧菌(99.9%)、革蘭陽(yáng)性菌(98.4%)、真菌(99.6%)感染。PCT水平≥10 μg/L基本排除污染菌可能。

新生兒作為一個(gè)特殊群體，免疫系統(tǒng)尚未成熟，更易發(fā)生血流感染，感染后癥狀與體征無(wú)特異度，需要盡快診斷治療。在健康新生兒中，血清PCT會(huì)出現(xiàn)短暫生理性增高，24 h達(dá)峰值，而后48～72 h逐漸降低至正常值。最新的一項(xiàng)薈萃分析收錄了17項(xiàng)研究中的1 086個(gè)新生兒，認(rèn)為當(dāng)PCT水平為2.0～2.5 μg/L時(shí)對(duì)新生兒敗血癥具有診斷價(jià)值(靈敏度為85%，特異度為54%)[12]。同時(shí)要注意的是，早產(chǎn)會(huì)引起新生兒出生一周內(nèi)的PCT水平升高，與較短妊娠期和新生兒肺部未完全擴(kuò)張而出現(xiàn)呼吸窘迫有關(guān)，并不代表存在感染，需對(duì)PCT持續(xù)監(jiān)測(cè)并加以區(qū)分。

有研究指出，PCT與一些生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用能夠再次提高血流感染的診斷價(jià)值。Angeletti等[13]回顧性分析了114例膿毒血癥患者和101例健康對(duì)照者的多項(xiàng)生物標(biāo)志物的結(jié)果，結(jié)果顯示，與單一標(biāo)記物相比，PCT聯(lián)合腎上腺髓質(zhì)中段肽(MR-proADM)和TNF-α在膿毒血癥的早期診斷中顯示出最佳的ROC曲線下面積。馮亞群等[14]發(fā)現(xiàn)，PCT和超敏CRP(hs-CRP)的聯(lián)合檢測(cè)能夠提高新生兒敗血癥早期診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值。分別以PCT≥2 μg/L和hs-CRP≥10 mg/L為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，診斷新生兒敗血癥的靈敏度和特異度分別為86.42%、60.02%和62.16%、50.07%，聯(lián)合檢測(cè)診斷新生兒敗血癥的靈敏度和特異度則是95.62%和71.20%。

2.3 預(yù)測(cè)泌尿系統(tǒng)感染可能 尿路感染是引起發(fā)熱的常見(jiàn)原因之一。早期尿路感染起病隱匿，很難快速診斷，可能進(jìn)一步導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損害，造成不可逆的損傷。DMSA腎掃描是檢測(cè)急性腎盂腎炎(APN)的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際工作中存在很多局限性。目前一些文章認(rèn)為，PCT可作為預(yù)測(cè)泌尿系統(tǒng)感染的標(biāo)志物。Barati等對(duì)95例首次因尿路感染而發(fā)熱入院的患兒進(jìn)行前瞻性研究[15]。測(cè)定所有患兒血清PCT水平，并與DMSA掃描結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，認(rèn)為以0.2 μg/L作為cut-off值可用于判斷腎損傷(靈敏度70%，特異度88.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率88.1%，陰性預(yù)測(cè)率70%，陽(yáng)性似然比5.8)。另有一項(xiàng)研究認(rèn)為，PCT可用于預(yù)測(cè)患者尿路感染合并菌血癥可能，并可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[16]，這項(xiàng)研究包括328例明確診斷為泌尿系統(tǒng)感染的成人患者，其中43例(13.1%)存在菌血癥。該研究對(duì)患者的PCT，CRP和乳酸結(jié)果進(jìn)行比較，PCT得到了最大ROC曲線下面積(ROC-AUC：0.993，95%CI：0.987-1，P<0.01)。當(dāng)PCT≥1.16 μg/L時(shí)，靈敏度為100%，特異度為97%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率為84%，陰性預(yù)測(cè)率為100%。

2.4 指導(dǎo)抗生素使用 抗生素耐藥是當(dāng)今全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅之一，由于在人類和動(dòng)物中過(guò)度使用和濫用抗生素以及缺乏預(yù)防感染的措施，這一威脅仍進(jìn)一步加劇。多項(xiàng)研究已證實(shí)，PCT可為臨床明確抗生素治療的必要性和優(yōu)化抗生素療程提供重要信息，并可在不影響患者轉(zhuǎn)歸的情況下減少20%～70%的抗生素使用[17～21]。PCT指導(dǎo)抗生素使用指南規(guī)定：①使用抗生素：PCT<0.25 μg/L時(shí)非常不建議使用抗生素，在0.25～0.5 μg/L時(shí)不建議使用抗生素，在0.5～1.0 μg/L時(shí)建議使用抗生素，>1.0 μg/L時(shí)強(qiáng)烈建議使用抗生素。②繼續(xù)或停用抗生素：PCT<0.25 μg/L時(shí)強(qiáng)烈建議停止使用抗生素，在于0.25～0.5 μg/L或距離峰值下降>80%時(shí)建議停止使用抗生素，≥0.5 μg/L或水平下降<80%時(shí)建議繼續(xù)使用抗生素，持續(xù)增高并且≥0.5 μg/L時(shí)要繼續(xù)使用抗生素[22,23]。

Bouadma等[22]進(jìn)行了大規(guī)模隨機(jī)多中心對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證指南的臨床應(yīng)用價(jià)值，指出依照此指南去治療非手術(shù)引起的可疑細(xì)菌感染的ICU患者，可以減少抗生素的使用，并且未出現(xiàn)不良后果。Zhang等對(duì)15項(xiàng)研究累計(jì)5 486例ICU患者進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為PCT可以顯著減少患者首次感染的抗生素治療時(shí)間(P<0.001)和住院時(shí)間(P<0.049)，并且未對(duì)28天內(nèi)患者病死率產(chǎn)生影響(P=0.626)[23]。

3 血清PCT檢測(cè)在非感染性疾病診治中的應(yīng)用

普遍認(rèn)為，血清PCT在感染性疾病中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。但很多研究顯示，PCT水平受諸多因素影響，如感染的類型及范圍、全身炎癥反應(yīng)的程度、是否存在器官功能不全、標(biāo)本采集時(shí)間、免疫狀態(tài)等，因而在判斷感染性疾病中可能存在一定局限性[24]。一方面，由于在機(jī)體病理情況下，PCT可由一些組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，因此當(dāng)這些部位出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(甲狀腺髓樣癌，小細(xì)胞肺癌等)時(shí)可導(dǎo)致PCT升高。另一方面，非感染性全身炎癥(胰腺炎，熱休克，腸系膜血管栓塞等)以及創(chuàng)傷(機(jī)械性損傷，燒傷，外科手術(shù))也可導(dǎo)致PCT水平增加。并且，PCT也受某些藥物影響，如抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗CD3或鳥(niǎo)氨酸—酮酸轉(zhuǎn)氨酶抗體、大劑量的促炎因子等。有鑒于此，PCT在非感染性疾病中的應(yīng)用也頗受關(guān)注。

3.1 協(xié)助診斷腹部急癥 急性胰腺炎是引起SIRS的重要非感染性疾病。胰腺炎患者PCT濃度的分布范圍很寬，與是否合并細(xì)菌感染沒(méi)有必然的聯(lián)系。一項(xiàng)韓國(guó)的研究顯示，PCT與多種生物標(biāo)志物(CRP、尿素、乳酸脫氫酶)比較，可以最早期預(yù)測(cè)重癥急性胰腺炎，其預(yù)測(cè)能力與急性生理學(xué)和慢性健康(APACHE)-II評(píng)分的準(zhǔn)確性相似。cut-off值為1.77 μg/L(AUC=0.797，95%CI：0.65～0.935)[25]。急性闌尾炎是常見(jiàn)的腹部急癥，非復(fù)雜性闌尾炎早期應(yīng)用抗生素治療可有效控制，而復(fù)雜性闌尾炎需及時(shí)手術(shù)治療，但根據(jù)臨床癥狀難以早期區(qū)分二者。日本學(xué)者Yamashita等回顧性分析63例診斷為急性闌尾炎的患者，發(fā)現(xiàn)PCT對(duì)于復(fù)雜性闌尾炎具有一定診斷價(jià)值，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率73%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CRP的預(yù)測(cè)值(48%)。PCT≥0.46μg/L預(yù)示復(fù)雜性闌尾炎可能(OR：30.3，95%CI6.5～140.5)。

3.2 術(shù)后感染評(píng)估 手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激性炎癥發(fā)生時(shí)，血清PCT水平會(huì)出現(xiàn)短暫假性增高，通常一個(gè)半衰期內(nèi)(25～30 h)恢復(fù)正常。因此，持續(xù)高水平PCT提示術(shù)后合并感染。有文章指出，相比WBC和CRP，PCT測(cè)定在心臟術(shù)后感染性并發(fā)癥早期診斷中具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以將0.47 μg/L作為診斷膿毒血癥的cut-off值[26,27]。還有一部分患者，心臟術(shù)后24 h內(nèi)恢復(fù)良好，但出現(xiàn)延遲性并發(fā)癥(院內(nèi)死亡，重新進(jìn)入ICU或延長(zhǎng)住院時(shí)間>12 d)，PCT對(duì)其預(yù)測(cè)率較高[28]。最佳cut-off值為2.95 μg/L(AUC：0.90，靈敏度73%，特異度97%)。術(shù)后第1天患者PCT水平高于2.95 μg/L，遲發(fā)性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR：110.2，95%CI：51.5～235.5，P<0.01)。另有一項(xiàng)前瞻性研究顯示，PCT可作為結(jié)直腸術(shù)后吻合口漏的可靠生物學(xué)標(biāo)志物[29]。PCT超出正常水平5倍具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，超過(guò)5.27 μg/L可確定存在漏口。

3.3 鑒別自身免疫性疾病與感染性疾病 自身免疫性疾病(結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、Still病、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風(fēng)等)患者，由于其體內(nèi)免疫反應(yīng)的干擾，免疫抑制藥物的使用以及并發(fā)癥的產(chǎn)生，致使感染風(fēng)險(xiǎn)大大增加。感染與發(fā)熱性疾病治療與護(hù)理上存在根本區(qū)別，但早期癥狀相似，難以準(zhǔn)確區(qū)分。以系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)為例，患者在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，臨床需判別是狼瘡活動(dòng)抑或是感染引起，方可進(jìn)行下一步治療。2014年，Serio等[30]對(duì)PCT與SLE的一系列研究進(jìn)行回顧總結(jié)，發(fā)現(xiàn)PCT與SLE患者的疾病活動(dòng)度無(wú)關(guān)，不隨活動(dòng)度改變而產(chǎn)生變化，可用于鑒別SLE患者細(xì)菌感染和病情惡化。SLE患者感染時(shí)，PCT水平普遍高于疾病活動(dòng)度增加而未合并感染時(shí)的PCT水平。PCT≥0.5 μg/L提示SLE患者存在細(xì)菌感染可能。

綜上所述，PCT是目前應(yīng)用研究愈發(fā)廣泛深入的生物學(xué)標(biāo)志物，在多種疾病中都是一個(gè)良好的輔助指標(biāo)。對(duì)于感染性疾病，PCT有助于疾病的診斷、分層、治療和預(yù)后評(píng)估，以及指導(dǎo)抗生素使用。對(duì)于非感染性疾病，PCT可作為合并感染，病情惡化和預(yù)后不良的指征。但需要注意的是，生物標(biāo)志物作為輔助檢查，沒(méi)有絕對(duì)可靠性和特異度，不能代替臨床判斷。同時(shí)，人們對(duì)PCT的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，是否能夠區(qū)分細(xì)菌或病毒感染還存在爭(zhēng)議，是否能夠大規(guī)模應(yīng)用于非感染性疾病中仍需要更多的大規(guī)模多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。相信隨著今后的研究，PCT的臨床應(yīng)用價(jià)值將會(huì)更加深入，廣泛。