膽囊癌個(gè)體化治療的研究進(jìn)展

王若帆，楊發(fā)才，趙芷藜，姚林，張立鑫，謝夢(mèng)憶，李敬東

(1川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充 637000；2川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸疾病研究所)

膽囊癌(GBC)是最常見的膽道惡性腫瘤，惡性程度極高，5年內(nèi)總體生存率約5%，近年發(fā)病率逐年上升[1]。GBC一直以預(yù)后極差、生存率極低而備受外科界關(guān)注。目前，手術(shù)仍是治療GBC的根治方法，但由于GBC早期診斷困難，且發(fā)展迅速，只有不到30%的患者能夠行根治性手術(shù)[2]，而其中又有部分患者因術(shù)前評(píng)估不夠充分、術(shù)式的選擇不夠靈活等諸多原因致使術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于這部分的GBC患者，我們依據(jù)充分的術(shù)前檢查結(jié)合最新美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期和患者自身的具體情況初步制定治療方案，并經(jīng)多學(xué)科充分的評(píng)估和優(yōu)化，進(jìn)一步做到精確診斷和精準(zhǔn)分期，從而選擇個(gè)體化的綜合治療方式，才有可能達(dá)到真正的“個(gè)體化”，進(jìn)而提高患者生存率、改善預(yù)后?，F(xiàn)將GBC個(gè)體化治療的研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 GBC的準(zhǔn)確診斷及精確分期

1.1 GBC的準(zhǔn)確診斷 GBC的超聲診斷包括彩色多普勒超聲和內(nèi)鏡超聲，前者作為膽道疾病的首選篩查手段，后者因進(jìn)一步提高了超聲的分辨率和準(zhǔn)確率，可評(píng)估膽囊壁受浸潤(rùn)的深度以及初步了解肝臟和膽管受侵情況。MSCT和(或)MRCP可判斷癌腫侵犯膽囊壁程度、肝臟和血管乃至毗鄰臟器受侵情況、是否合并胰膽管的擴(kuò)張、有無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。雖然PET-CT對(duì)GBC良惡性鑒別上有重要價(jià)值，但因價(jià)格昂貴，不能在臨床上作為常規(guī)檢查手段。在血液指標(biāo)方面，CA19-9、CEA、CA12-5等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高GBC的早期診斷率[3]。多項(xiàng)研究[3,4]表明，進(jìn)展期的GBC其膽囊管切緣達(dá)到R0可以提高GBC患者的生存時(shí)間，可見術(shù)中對(duì)切緣的病理學(xué)檢查也至關(guān)重要。總之，以上術(shù)前、術(shù)中檢查應(yīng)相互補(bǔ)充明確診斷，判斷可切除性，精確GBC的分期，為GBC提供個(gè)體化治療方案作充分保障。

此外，因術(shù)前診斷為膽囊良性疾病，但在行膽囊切除術(shù)術(shù)中或術(shù)后經(jīng)病理確診為GBC，我們稱之為“意外GBC”，需要高度警惕。預(yù)防意外GBC的發(fā)生或者降低其發(fā)生率的重點(diǎn)在于及早發(fā)現(xiàn)合并高危因素的人群，如膽囊結(jié)石、胰膽管匯合畸形、瓷化膽囊、膽囊壁增厚、膽囊囊腫、單個(gè)無蒂的息肉(>1 cm)、膽囊腺肌癥、高齡、女性、吸煙、代謝紊亂綜合征等或合并上述高危因素的患者。對(duì)于此類患者，我們認(rèn)為應(yīng)予以高度重視，在術(shù)前完善相關(guān)輔助檢查，在術(shù)中應(yīng)常規(guī)行術(shù)中冰凍檢查并盡量保持膽囊的完整性。對(duì)于術(shù)中冰凍未檢測(cè)出而術(shù)后病理確診的GBC患者，Tis及T1a期者若膽囊完整切除、無膽汁流出，則已經(jīng)達(dá)到了根治性手術(shù)的要求；T1b期及以上者則應(yīng)根據(jù)T分期行二次根治手術(shù)。

1.2 GBC的精確分期 GBC的分期對(duì)外科手術(shù)治療的選擇至關(guān)重要。國(guó)際上用于指導(dǎo)臨床治療的GBC分期方法主要有TNM分期、Nevin分期、日本膽道外科協(xié)會(huì)分期3種，其中美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的TNM分期在臨床上應(yīng)用最為廣泛，我國(guó)GBC的診療指南與專家共識(shí)也是基于AJCC的TNM分期系統(tǒng)所制定的。

AJCC第8版癌癥分期系統(tǒng)已于2018年1月1日起在全球應(yīng)用。與第7版分期系統(tǒng)相比，第8版AJCC癌癥分期系統(tǒng)主要對(duì)GBC分期中T2期及N分期有所更新[4]。8版中將T2期GBC進(jìn)一步劃分，將腹腔側(cè)腫瘤分期為T2a期，肝臟側(cè)為T2b期。另外，將N分期由原來的根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移部位改為按轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目劃分，即N1為1～3枚淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，N2為≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)建議檢出淋巴結(jié)數(shù)目為6枚以上，這樣可以進(jìn)一步明確N分期，為GBC患者的預(yù)后做出更好的評(píng)估。

7版AJCC癌癥分期系統(tǒng)中按照腫瘤浸潤(rùn)深度進(jìn)行T分期，對(duì)于預(yù)后的判斷是合理的[5]。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的部位與預(yù)后也是密切相關(guān)的，當(dāng)腫瘤位于肝臟側(cè)時(shí)，相對(duì)于腹腔側(cè)，患者的預(yù)后更差[6]。因此，第8版分期中將T2劃分為T2a和T2b是十分有意義的。

GBC的區(qū)域淋巴結(jié)包括膽總管、肝動(dòng)脈、門靜脈和膽囊管分布的淋巴結(jié)，即N1期；腹腔干周圍淋巴結(jié)、胰頭周圍淋巴結(jié)、腸系膜上動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)等為N2期[7]。第8版AJCC癌癥分期系統(tǒng)重新定義N分期，不再單純看淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位，而更看重淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量，暗示著GBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接影響著患者的預(yù)后。

2 GBC手術(shù)范圍的選擇

外科手術(shù)治療仍是目前有望治愈GBC的惟一方法[3,7]。GBC早期診斷困難、臨床癥狀不典型、惡性程度較高、發(fā)展迅速等特點(diǎn)共同形成了GBC的治療瓶頸，因此能夠?qū)嵤㏑O根治性切除的患者并不多。GBC臨床分期與手術(shù)方式的選擇及預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)治療有重要指導(dǎo)意義，因此，針對(duì)不同分期而采取合適的手術(shù)范圍是實(shí)現(xiàn)GBC個(gè)體化治療的手段。

2.1 Tis、T1a、T1b期 Tis、T1a期分別指原位癌和癌腫侵犯膽囊黏膜固有層。多項(xiàng)研究[1,7～9]表明，Tis、T1a期GBC行單純膽囊切除術(shù)后5年生存率可達(dá)100%，單純切除膽囊即可達(dá)到R0切除，無需聯(lián)合肝臟切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃或二次手術(shù)。T1b期指腫瘤侵犯膽囊肌層。針對(duì)T1b期，目前大部分學(xué)者傾向于GBC根治術(shù)，特別是意外發(fā)現(xiàn)的T1b期GBC患者治療方式的選擇仍存在爭(zhēng)議，同樣大多數(shù)學(xué)者仍傾向于行二次根治性手術(shù)治療。指南中建議行距膽囊床2 cm以上的肝楔形切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃[3]。對(duì)于在膽囊床肝側(cè)的膽囊體部腫瘤，必要時(shí)需行肝S4b段+S5段切除[10]。T1b期術(shù)中應(yīng)常規(guī)行13a組淋巴結(jié)活組織檢查，根據(jù)結(jié)果選擇是否行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃[11]，且根據(jù)膽囊管切緣的冰凍結(jié)果來決定是否切除肝外膽管。

2.2 T2期 T2期指腫瘤侵犯膽囊肌層周圍結(jié)締組織，未突破漿膜層或未侵犯肝臟。有研究[12]表明，T2期行根治性切除后，5年生存率明顯提高。AJCC第8版分期系統(tǒng)中，根據(jù)腫瘤發(fā)生部位將T2期分為T2a和T2b[4]。當(dāng)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，與T1a期相比，T2b期患者的預(yù)后更差[13]。目前國(guó)內(nèi)外絕大多數(shù)人認(rèn)為楔形肝切除術(shù)不能達(dá)到R0切除，更傾向于聯(lián)合切除肝臟S4b+S5段并同時(shí)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)[3,7]。在是否處理肝外膽道的問題上也存在著爭(zhēng)議，尚無明確證據(jù)表明行肝外膽道切除可明顯提高患者的預(yù)后[14]，但最新AJCC指南建議切緣應(yīng)達(dá)到R0切除[4]。T2期容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需常規(guī)行8組、12組淋巴結(jié)清掃，同樣根據(jù)13 a組送檢結(jié)果，決定是否行擴(kuò)大清掃。而根據(jù)AJCC第8版TNM分期中，N分期的更新，術(shù)中或術(shù)后淋巴結(jié)送檢，已由重視送檢淋巴結(jié)的部位變?yōu)樗蜋z淋巴結(jié)的數(shù)量，由淋巴結(jié)的陽性率來決定擴(kuò)大手術(shù)方式[4]。

2.3 T3期 T3期GBC腫瘤已侵及肝臟，此時(shí)肝葉切除十分有必要，根據(jù)肝臟受累情況，可行肝S4b+S5切除術(shù)，也可在必要時(shí)行右半肝或右三葉切除且要擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍[11,15]。也有學(xué)者主張更為激進(jìn)的手術(shù)策略[16]，如右三葉切除或肝中葉切除加尾狀葉切除，甚至行聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)，這樣可以減少腫瘤局部復(fù)發(fā)，但同時(shí)也提高了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，因此不得不綜合考慮殘肝體積、肝功能、感染情況、患者一般狀況等因素，這些都是行擴(kuò)大性根治術(shù)時(shí)所需慎重考慮的問題。當(dāng)T3期出現(xiàn)16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，擴(kuò)大根治性手術(shù)已無法延長(zhǎng)患者的生存期了。至于此期GBC患者的肝外膽管切除與否，指南認(rèn)為術(shù)中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行膽囊管切緣的活檢，其陰性則不需要切除肝外膽管；其陽性則不建議常規(guī)切除肝外膽管，因其會(huì)增加手術(shù)的創(chuàng)傷和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但我們認(rèn)為，只要主刀醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)足夠豐富，操作熟練且有足夠的耐心，切除肝外膽管并不會(huì)增加相應(yīng)并發(fā)癥。

2.4 T4期 對(duì)于T4期GBC，以16組淋巴結(jié)(腹主動(dòng)脈淋巴結(jié))為界限，其陽性表明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1期)，此時(shí)放棄手術(shù)治療，若強(qiáng)行行減瘤手術(shù)并不會(huì)提高患者的生存率，反而會(huì)增加創(chuàng)傷及轉(zhuǎn)移，加速患者死亡；其陰性則行GBC擴(kuò)大根治術(shù)，有望達(dá)到R0切除，與保守治療的T4期GBC患者相比能明顯改善患者的預(yù)后，肝臟切除范圍為右半肝或右三肝切除[5,7]，并視情況切除肝外膽管。但也有學(xué)者認(rèn)為，擴(kuò)大切除范圍意味著患者需承受更高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，故不建議常規(guī)實(shí)施[3,17,18]。

3 輔助化療和靶向治療

對(duì)于T2期及以上GBC術(shù)后輔助化療的方案，由于目前缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前，應(yīng)用較為廣泛的為吉西他濱+鉑類藥物方案和S1為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已進(jìn)入了2期和3期臨床試驗(yàn)[19,20]。相關(guān)研究[21]表明，吉西他濱聯(lián)合順鉑/奧沙利鉑療效顯著，已逐步成為晚期GBC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，替吉奧聯(lián)合鉑類同樣取得了令人滿意的療效。有研究[22,23]表明，放療能夠延長(zhǎng)晚期GBC的患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間。但目前對(duì)于放療的劑量、時(shí)間及方式的選擇有待于進(jìn)一步研究，尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)證明其療效。

分子靶向藥物的問世，有望改善晚期膽道癌的結(jié)局。分子靶向治療更接近于精準(zhǔn)治療，根據(jù)基因測(cè)序結(jié)果，通過選擇特異性的阻斷劑，干預(yù)某個(gè)突變的基因調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抑制腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲。有研究表明[24～27]，靶向藥物如西妥昔單抗、帕尼單抗、埃羅替尼、司美替尼等聯(lián)合化療藥物已取得了較好的療效。雖然越來越多的研究表明靶向藥物能夠改善晚期膽道惡性腫瘤患者的預(yù)后，但其確切效果仍需高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

隨著GBC治療方式不斷得到改進(jìn)，對(duì)于許多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)或者無法達(dá)到RO切除的患者，包括放療、化療、介入治療及分子靶向治療在內(nèi)的輔助治療無疑是一種能夠改善生活質(zhì)量及提高生存率的治療方法。

4 腹腔鏡及機(jī)器人在GBC診治中的應(yīng)用

4.1 腹腔鏡技術(shù) 腹腔鏡手術(shù)近年來發(fā)展十分迅速，可廣泛用于診治多科疾病。Tis、T1b期GBC只要術(shù)中膽囊不破裂，使用腹腔鏡切除膽囊是安全的、可行的，可達(dá)到根治目的，這一點(diǎn)已經(jīng)達(dá)成了共識(shí)。但目前腹腔鏡用于治療T1b期及以上分期的GBC還存在較多爭(zhēng)議，首先與GBC的惡性程度較高、侵襲性較強(qiáng)等腫瘤生物學(xué)特征密切相關(guān)。其次，行腔鏡手術(shù)可因氣腹的“煙囪效應(yīng)”而可能造成GBC在肝臟斷面、腹膜、Trocar等的播散[28]；肝門淋巴結(jié)清掃可能使該區(qū)域血管發(fā)生損傷進(jìn)而致難以控制的出血；腔鏡下膽腸吻合有一定難度等。再者，T1b期及以上的GBC行腔鏡下根治術(shù)涉及到聯(lián)合肝臟和(或)其他臟器的切除、肝外膽管的切除與重建、淋巴結(jié)清掃等，故其是一個(gè)頗具難度的手術(shù)。所以，以上的種種原因?qū)е虑荤R下治療GBC開展較難且較少。然而，越來越多的手術(shù)醫(yī)生使用腹腔鏡切除處于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期的GBC，患者的手術(shù)切緣、淋巴結(jié)清掃數(shù)、術(shù)后生存等均較為滿意[29～32]，在未來可能會(huì)有更多>Ⅱ期的GBC可能會(huì)在腔鏡下進(jìn)行手術(shù)。因此，我們建議在大的醫(yī)療中心開展腹腔鏡GBC根治術(shù)，術(shù)中嚴(yán)格遵守指南進(jìn)行手術(shù)，并對(duì)膽囊的輕柔操作、保護(hù)其完整性、使用標(biāo)本袋及切口保護(hù)器等，這樣可精確把握手術(shù)范圍、有效減少腫瘤的種植轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)、提高患者生存率。

4.2 機(jī)器人 與傳統(tǒng)腹腔鏡不同，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)可獲得更清晰的3D影像，通過模擬真實(shí)手腕、消除手部振動(dòng)使其擁有7個(gè)自由度，且具有預(yù)設(shè)運(yùn)動(dòng)比率和運(yùn)動(dòng)指標(biāo)的能力，解決了腔鏡下血管的切除重建風(fēng)險(xiǎn)較高的問題，消化道切除與重建、淋巴結(jié)的清掃也較為容易[33]。但至今，機(jī)器人下GBC根治術(shù)開展較少是因?yàn)闄C(jī)器人系統(tǒng)購(gòu)買及維護(hù)費(fèi)用較高，患者使用成本也高于開腹及腹腔鏡[34]。但我們認(rèn)為，使用達(dá)芬奇機(jī)器人改善了手術(shù)視野及儀器的靈活性，在未來可能會(huì)有越來越多的外科醫(yī)生考慮實(shí)施達(dá)芬奇機(jī)器人治療GBC。

總之，關(guān)于GBC的個(gè)體化治療，需要術(shù)前完善相應(yīng)的輔助檢查，明確診斷及分期，手術(shù)方式的選擇需根據(jù)患者情況及腫瘤的分期進(jìn)行規(guī)范化個(gè)體化選擇，包括了Tis期和T1a期的單純膽囊切除術(shù)、T1b期和T2期的根治性切除術(shù)(楔形肝切除/肝IVb+V段切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃或擴(kuò)大清掃)以及T3期和T4期的擴(kuò)大根治術(shù)(右半肝/肝三葉聯(lián)合多器官臟器及血管等的切除+擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃)；淋巴結(jié)清掃應(yīng)至少6枚以上，這樣有利于進(jìn)行分期，進(jìn)而預(yù)測(cè)患者預(yù)后；此外，還需視情況進(jìn)行包括放化療在內(nèi)的輔助治療；術(shù)后的定期隨訪也是極其重要的一方面。同時(shí)腹腔鏡或機(jī)器人治療GBC也是需要我們關(guān)注的領(lǐng)域。目前，許多新的輔助療法正處于實(shí)驗(yàn)階段，仍缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，將會(huì)有越來越多治療方案將面世，造福GBC患者。