活髓牙漂白脫敏藥物與技術(shù)的研究進(jìn)展

程余婷 李芳 黃曉林 周倩 廖健

貴州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/附屬口腔醫(yī)院（貴陽550004）

隨著社會(huì)的進(jìn)步與發(fā)展，人們之間的交流更加廣泛，擁有良好的輪廓和整齊美白的牙齒顯得尤為重要，而公眾對牙齒美容的需求在近些年來也日益增加，尤其是牙齒漂白（tooth bleaching）［1］。美國牙科協(xié)會(huì)（ADA）將漂白定義為通常涉及改變材料/結(jié)構(gòu)的光吸收和（或）光反射性質(zhì)的氧化物，從而增加其白度值［2］。換言之，牙齒漂白是基于牙漂白產(chǎn)品中的有效成分過氧化氫（hydrogen peroxide，HP）或其前體過氧化脲（carbamide peroxide，CP）在一定條件下羥基陰離子（HO2-）釋放羥基自由基（H·+·OOH和2·OH）小分子，滲透于牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)中，通過氧化還原反應(yīng)降解牙齒硬組織的染色物，從而使著色牙齒脫色［3］。著色活髓牙漂白主要有兩種方式：35%HP的診室漂白和10%～20%CP或3%～6%HP的家庭漂白［4］。盡管漂白技術(shù)微創(chuàng)保守且具有很好的美白功效，但最近的研究報(bào)告［2］顯示接受牙齒漂白的患者都出現(xiàn)不同程度的牙齒漂白敏感（TS）。TS是過氧化物及其產(chǎn)物到達(dá)牙髓腔導(dǎo)致牙髓組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，其產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能刺激牙髓內(nèi)TRPA1受體后興奮感覺神經(jīng)末梢，從而產(chǎn)生疼痛不適的臨床現(xiàn)象［5］。有臨床試驗(yàn)表明［6］，家庭和診室漂白技術(shù)中，TS的平均絕對風(fēng)險(xiǎn)分別為51%和63%。甚至有臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告［7］顯示，高濃度HP漂白出現(xiàn)TS的絕對風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)95%。TS的高發(fā)生率成為高度阻礙患者接受牙齒漂白治療的因素。臨床上也預(yù)防性使用脫敏劑或抗炎藥物以及應(yīng)用低濃度過氧化物漂白劑可部分減輕TS。但有系統(tǒng)評價(jià)［8］表示，活髓牙漂白術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)的TS是一個(gè)尚未完全解決的問題。而相關(guān)類似文獻(xiàn)所描述的脫敏方法較為單一不夠全面系統(tǒng)，本文將從降低活髓牙漂白敏感性的藥物與臨床技術(shù)兩方面介紹相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 TS脫敏藥物

脫敏劑主要通過兩種不同的原理起作用：降低牙源性神經(jīng)末梢的興奮度和封閉牙本質(zhì)小管［9］。大多數(shù)臨床研究［10-11］表明這兩種方法都能有效降低TS，然而，神經(jīng)源性炎癥引起的TS是在牙漂白開始后出現(xiàn)的，封閉牙本質(zhì)小管能更快地阻止過氧化物到達(dá)牙髓，從而防止炎癥的發(fā)生，而不只是單純抑制疼痛的神經(jīng)刺激。

1.1 硝酸鉀和氟化物硝酸鉀（KNO3）是通常用于控制TS的一種有效脫敏劑，通過充分提高細(xì)胞外鉀離子濃度，以防止軸突調(diào)節(jié)產(chǎn)生動(dòng)作電位而直接作用于牙源性神經(jīng)［12］。含硝酸鉀的漂白凝膠涂抹于牙面時(shí)，由于HP的分子量低于硝酸鉀，能更快地到達(dá)牙髓組織，當(dāng)硝酸鉀到達(dá)牙髓時(shí)，HP可能已經(jīng)造成牙髓損害并引發(fā)炎癥反應(yīng)和疼痛沖動(dòng)的傳遞［13］，故我們最好預(yù)先使用硝酸鉀脫敏劑。而氟化物類脫敏藥具有小管阻滯劑的作用，可控制牙髓流體流動(dòng)。KASHIN等［12］聯(lián)合使用KNO3和單氟磷酸鈉，可以有效降低牙齒敏感性。在該臨床試驗(yàn)中，將脫敏劑涂抹于漂白牙齒的唇面上10 min，其結(jié)果與之前報(bào)道相一致，使用KNO3氟化物10～30 min可成功降低90%以上患者的敏感性。另有學(xué)者［14］應(yīng)用TSA-Ⅱ進(jìn)行定量感官測試（QST）測量TS，發(fā)現(xiàn)高濃度HP引起牙髓炎癥，同時(shí)可觀察到牙齒表面冷閾值接近人體溫度36℃，而局部應(yīng)用含有氟化鈉和硝酸鉀的漂白凝膠后，可逆轉(zhuǎn)牙齒表面的瞬時(shí)冷閾值，降低TS。但也有臨床研究［13］顯示，在10%CP家庭漂白中，與對照組相比，使用3%的硝酸鉀和0.2%氟化鈉脫敏劑后并沒有降低牙齒的敏感性。綜上，硝酸鉀和氟化物長期以來分別被廣泛用于治療TS，而兩者聯(lián)合用藥雖有不同作用效果，但目前大多數(shù)研究認(rèn)為該聯(lián)合用藥降低TS的顯著效果是可靠的。

1.2 酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣（CPP?ACP）CPPACP是一種蛋白質(zhì)再礦化技術(shù)［15］，其中ACP系統(tǒng)的溶解度由乳蛋白調(diào)節(jié)，將酪蛋白磷酸肽（CPP）加入ACP系統(tǒng)，以調(diào)節(jié)ACP的溶解度并抑制早期轉(zhuǎn)化為結(jié)晶形式，用CPPACP處理的牙釉質(zhì)表面的羥基磷灰石（HA）晶體大小增加及表面粗糙度降低。局部應(yīng)用于牙面時(shí)，使得牙齒對冷、熱、氣壓和觸覺刺激不敏感［15］，由于CPP-ACP可能在漂白過程中干擾氧化分子的滲透，故一般用于漂白完成后。據(jù)文獻(xiàn)［16］報(bào)道，用含CPP-ACPF漂白劑漂白牙齒后，出現(xiàn)牙齒敏感度要低于單獨(dú)的漂白劑或漂白劑加NovaMin（氨基酸類靜脈注射液），而且加入0.2%氟化物（900 ppm）的CCPACP可能不僅有促進(jìn)再礦化的作用，還形成更均勻的釉質(zhì)層，降低對來自飲食顏料的滲透性。相對于硝酸鉀和氟化物，CPP-ACP該脫敏材料的臨床應(yīng)用時(shí)間雖然較短些，但其脫敏效果與前者相比沒有顯著的差異性［12］。

1.3 生物活性材料生物活性玻璃（BG）［17］是一種高度生物相容的材料，該材料可使羥基磷灰石層沉積速度更快，故可作為牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)再生的治療劑。KHOROUSHI等［18］報(bào)道，在40%HP家庭漂白中加入三種改良劑，與無定形的磷酸鈣和羥基磷灰石比較，生物活性的玻璃離子的漂白劑的牙釉質(zhì)表面粗糙度明顯降低，TS也較輕。有學(xué)者［19］比較了含有生物活性硅酸鹽的實(shí)驗(yàn)制劑與家庭或診室漂白治療相關(guān)的商業(yè)脫敏劑之間的脫敏效果。結(jié)果顯示，在35%HP漂白中，使用5%硝酸鉀牙膏和生物活性類牙膏均沒有發(fā)生TS，其中1～10 μm生物活性陶瓷結(jié)晶顆粒和1～10 μm生物活性生物玻璃顆?？煽刂芓S發(fā)生。值得一提的是，當(dāng)與唾液接觸時(shí)，BG提供游離離子Ca2+、PO43-、Na+，這些游離離子沉積到牙本質(zhì)膠原和牙釉質(zhì)表面，形成化學(xué)上類似于牙齒天然磷灰石的保護(hù)層，故常在漂白前使用含有BG的牙膏可降低TS的功效，但還沒有嚴(yán)格證據(jù)表明在診室漂白治療期間能控制牙齒敏感性［17］。

1.4 臭氧（O3）O3是一種強(qiáng)氧化劑，并已長期用于醫(yī)學(xué)和牙科［20］，局部應(yīng)用臭氧已被證明可以減輕疼痛并減少炎癥反應(yīng)。但之前很少關(guān)于漂白之前或之后使用O3對牙齒漂白效果與TS影響的研究［8］。最近，有臨床研究發(fā)現(xiàn)在38%HP漂白后接觸O360 s，牙齒顏色更淺且TS更少。AL-OMIRI等［21］研究認(rèn)為無論是在漂白之前或之后使用O3，其效果都無明顯差異，O3的應(yīng)用可能縮短漂白的時(shí)間和降低漂白劑的濃度，從而改善漂白的效果與TS。而最近有報(bào)道［24］解釋了O3降低TS的作用機(jī)制，低濃度（無毒）O3對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的組織損傷顯示出強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用，由于臭氧能提高抗氧化酶的活性，從而使宿主能夠應(yīng)對反應(yīng)性HP介導(dǎo)的病理生理及損傷情況。并且O3可通過機(jī)械阻斷牙本質(zhì)小管，減少開放性牙本質(zhì)小管的數(shù)目和直徑以及膠原的降解，也可能降低TS。綜上，HP/O3聯(lián)合漂白被認(rèn)為是有利的且具有臨床意義的，不僅能改善牙齒的漂白效果，還能降低漂白后的創(chuàng)傷TS，但需更多臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性與可靠性。

2 降低TS的臨床技術(shù)

2.1 合理的利用光照近年來光源輔助漂白技術(shù)得到廣泛使用，如激光，發(fā)光二極管（LED），等離子?。≒AC）和鹵素?zé)簦珜S的風(fēng)險(xiǎn)性高低的研究一直存在爭議性。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在漂白過程中使用光照時(shí)，它雖能加快著色牙褪色，但最終的漂白效果并無差異，并且TS的發(fā)生率更高且更為嚴(yán)重，因?yàn)槠啄z吸收了光源，由此產(chǎn)生的熱能量導(dǎo)致TS發(fā)生，而溫度升高5.558℃會(huì)影響15%的牙髓活力。另一些研究者則認(rèn)為TS的發(fā)生跟光源并無關(guān)系，而與漂白凝膠濃度密切相關(guān)。FREITAS等［23］研究LED-激光混合光激活漂白系統(tǒng)對牙釉質(zhì)表面溫度變化的影響，對照組有45.5%的試驗(yàn)者牙齒出現(xiàn)中等敏感，而實(shí)驗(yàn)組只有36.4%的試驗(yàn)者有輕中度的敏感性，雖然牙釉質(zhì)表面溫度會(huì)稍高些，但對TS并不會(huì)造成影響。光照對TS的影響尚不統(tǒng)一，故在漂白過程中還須謹(jǐn)慎合理使用光照活化漂白系統(tǒng)。

2.2 使用低濃度中性的漂白凝膠多數(shù)研究顯示，高濃度的HP漂白并不能增加其漂白效果，反而會(huì)增加發(fā)生TS的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楦邼舛鹊倪^氧化物進(jìn)入牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)滲透性的提高，到達(dá)牙髓腔的能力增強(qiáng)，繼而出現(xiàn)明顯的細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)。最近有報(bào)道［27］表明，HP的漂白濃度高于15%時(shí)，沒有獲得更好的漂白效果，而會(huì)影響牙釉質(zhì)的硬度、表面形態(tài)和介質(zhì)酸度，故使用HP漂白時(shí)，其濃度應(yīng)該選擇15%或15%以下是非常安全的。還有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)中性漂白凝膠出現(xiàn)TS的風(fēng)險(xiǎn)和強(qiáng)度都顯著低于酸性凝膠，隨著pH值的增加，過氧化氫分解速率顯著提高，其快速分解可能極大降低HP滲透到髓室，從而降低TS的發(fā)生。雖然使用低濃度的漂白劑能夠極大地降低TS的發(fā)生，但同樣也會(huì)減弱漂白效果，兩者之間的平衡點(diǎn)還需更進(jìn)一步的研究。

2.3 減少漂白時(shí)間漂白凝膠與牙面接觸時(shí)間延長，會(huì)增加HP進(jìn)入髓室的量引起炎癥反應(yīng)。有研究人員通過縮短漂白凝膠與牙齒表面接觸時(shí)間而減少HP的滲透量。這種方法可以最大限度地減少HP對成牙本質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞和大鼠牙髓的有害影響，同時(shí)也不影響牙齒的整體美白效果。也有學(xué)者通過檢測3種不同時(shí)間漂白方案HP進(jìn)入髓室的量的差異評估TS絕對風(fēng)險(xiǎn)和強(qiáng)度差異，發(fā)現(xiàn)單次15 min辦公室漂白凝膠顯著降低了TS風(fēng)險(xiǎn)和強(qiáng)度，但其漂白的效果較差些。15 min×2漂白后沒有降低TS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而是明顯降低TS強(qiáng)度并且漂白效果與傳統(tǒng)的15 min×3相同。如果在保證漂白效果的前體下，縮短漂白凝膠與牙齒接觸的時(shí)間的確能有效降低TS的發(fā)生。

2.4 其他CORREA等［24］評估托盤封閉術(shù)對TS的影響，發(fā)現(xiàn)定制托盤漂白牙齒的TS風(fēng)險(xiǎn)性和強(qiáng)度均高些。而最近研究的空心磷酸鈣球體（hollow calcium phosphate spheres，HCPS），可以作為漂白載體中的替代載體和再礦化劑，既可以搭載漂白劑，能夠緩慢釋放漂白藥物延長漂白效果，還可以降低TS的發(fā)生，是一種很有前途的牙齒漂白填料。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，降低TS的常規(guī)脫敏藥物硝酸鉀和氟化物的聯(lián)合用藥降低TS的顯著效果是可靠的；CPP-ACP和生物活性材料均具有封閉牙本質(zhì)小管及再礦化作用，雖臨床應(yīng)用時(shí)間較短，但與常規(guī)藥物相比其效果差異無顯著性；O3與38%HP聯(lián)合使用不僅能改善牙齒的漂白效果，還能降低漂白牙齒TS的發(fā)生，是一種很有前景的脫敏藥物，但需更多的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性與可靠性。臨床光照輔助技術(shù)對TS的影響至今仍不統(tǒng)一，故在漂白過程中還須謹(jǐn)慎合理使用光照活化漂白系統(tǒng)；降低漂白劑濃度和縮短漂白時(shí)間均有利于減少TS的發(fā)生，但同樣也會(huì)減弱漂白效果，故需要進(jìn)一步研究兩者之間的平衡點(diǎn)；關(guān)于漂白劑運(yùn)輸方式，托盤會(huì)使得TS增加，而HCPS的使用，既可以搭載漂白劑，能夠緩慢釋放漂白藥物延長漂白效果，還可以降低TS的發(fā)生，是一種很有前途的牙齒漂白填料。未來還需要更多的臨床與基礎(chǔ)研究探索脫敏劑與漂白劑的最適使用濃度及遞送方法，以保證漂白效果的情況下，最大限度減少TS的發(fā)生。