心臟術后急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療的研究進展

王馨怡，劉達興，周愛明

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

急性腎損傷(AKI)是心臟手術術后最常見的主要并發(fā)癥，其發(fā)病機制可能與低灌注、缺血再灌注損傷、暴露于外源性和內源性毒素作用、神經(jīng)體液激活、全身炎癥反應、氧化應激、機體異常代謝及微栓子影響等多種損傷因素密切相關[1]。據(jù)估計，每年全世界進行心臟手術200多萬例，因不同的基線特征與標準，與心臟手術相關急性腎損傷(CSA-AKI)發(fā)生率可為14%～51%[2]。CSA-AKI不僅使患者圍手術期病死率顯著增加，還導致其在重癥監(jiān)護病房停留時間和總住院時間明顯延長，增加住院治療費用，加重患者負擔。盡管隨著醫(yī)療技術的進步，危重癥患者的管理水平不斷提高，但CSA-AKI的致死率仍然高居不下，因此改進CSA-AKI治療策略十分必要。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)作為腎臟替代治療(RRT)的方式之一，是一種通過彌散和(或)對流、吸附機制、緩慢、連續(xù)地進行溶質交換和水分清除以替代受損腎臟功能的血液凈化治療技術，因其具有維持血流動力學穩(wěn)定、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡、有效清除炎癥介質、控制容量負荷等多種優(yōu)勢，臨床上已被廣泛應用于救治CSA-AKI患者，促進其腎功能得以恢復。CSA-AKI患者通常病情嚴重，血流動力學變化十分迅速，分解代謝旺盛，液體超負荷，如不盡早實施CRRT治療，病情將不斷惡化。然而，早期CRRT也可能使原本或許可自行康復的患者暴露于血管通路置管、出血等不必要的潛在風險中，導致產(chǎn)生與CRRT治療相關的并發(fā)癥，增加患者“過度治療”風險[3]，因此CRRT最佳治療時機的選擇至關重要。本文結合現(xiàn)有相關文獻，對CSA-AKI患者的CRRT治療的相關研究進展總結如下。

1 AKI的定義

在過去的20多年里，為了盡早識別腎損傷，AKI的定義已經(jīng)從風險(Risk)、損傷(Injury)、衰竭(Failure)、丟失(Loss)和終末期腎臟疾病(ESRD)的RIFLE標準發(fā)展到急性腎臟損傷網(wǎng)絡(AKIN)分類，并進一步優(yōu)化為改善全球腎臟疾病預后(KDIGO)標準[4]。所有這些診斷標準都是基于血肌酐(Scr)的急性變化和(或)尿量的下降，包括AKI嚴重程度的3個階段。KDIGO標準的優(yōu)勢在于融合了RIFLE標準和AKIN標準各自的優(yōu)點，增加了時間概念；與傳統(tǒng)的急性腎功能衰竭(ARF)定義相比，KDIGO標準將腎功能受損的診斷提前，有利于早期實施救治。KDIGO標準主要定義AKI標準如下：48 h內血肌酐增高≥0.3 mg/dL(>26.5 mol/L)，或血肌酐升高≥1.5倍基礎值，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在7 d之內；或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。有證據(jù)表明，KDIGO診斷標準對定義危重病患者的AKI更為敏感[4,5]。有研究發(fā)現(xiàn)，與RIFLE標準相比，AKIN和KDIGO標準能夠檢測到更多發(fā)生AKI的患者，同時將血清肌酐和尿量這兩項指標相結合對危重病患者進行檢測定義AKI可以獲得最大的敏感性[6]。然而，Bastin等[7]回顧性研究將這三個標準在CSA-AKI患者中進行了比較，則發(fā)現(xiàn)AKIN分類與病死率的相關性優(yōu)于RIFLE標準，基于KDIGO標準的使用并未導致任何患者的分類與AKIN標準不同。目前，我們仍需要更多研究來比較這三個標準在心臟手術患者中的應用價值及檢測AKI的敏感性，對于最新的KDIGO分類標準在重癥患者(包括心臟術后患者)中的作用也需要在未來的研究中進一步探索。

2 CRRT的傳統(tǒng)應用指征

嚴重AKI以明顯的機體內環(huán)境紊亂為特征，可伴有高鉀血癥、容量超負荷、尿毒癥毒素累積和嚴重代謝性酸中毒等危及生命的改變。RRT技術中，尤以CRRT治療模式有助于糾正及維持液體和酸堿的平衡狀態(tài)，使機體溫度和電解質濃度逐漸恢復至正常水平，并能有效地清除炎癥介質及有毒物質。心臟外科手術患者常因血流動力學不穩(wěn)定加速機體內環(huán)境紊亂，KDIGO指南更推薦使用CRRT模式[4]，對此人們普遍接受的傳統(tǒng)指征有如下幾個方面。

2.1 高鉀血癥 高濃度的鉀離子水平會導致心律失常，是AKI發(fā)生發(fā)展的一種危及生命的并發(fā)癥，尤其對于心臟外科手術后患者是致命的存在。因此，高鉀血癥(鉀離子濃度>6.5 mmol/L)常規(guī)藥物治療無效時需立即啟動CRRT進行糾正[4]。

2.2 容量超負荷 由于心臟手術會影響心臟的泵血活動，導致術后血流動力學不穩(wěn)定，因此很容易發(fā)生容量超負荷。容量超負荷雖有時可能是由于大量、快速的輸液引起液體出入量不平衡所致，但多數(shù)情況下還是常繼發(fā)于少尿。無尿(6 h尿量可忽略不計)、嚴重少尿(12 h尿量<200 mL)或容量超負荷(特別是利尿劑無效的肺水腫)是啟動CRRT的指征[4]。研究表明[8]，當液體超負荷指數(shù)(PFO)>10%時對患者預后不利；而一項回顧性分析CSA-AKI患者的研究[9]則表明心臟手術后PFO>7.2%對預后有嚴重不良影響，應及時開始RRT治療。

2.3 尿毒癥癥狀 一些嚴重的AKI患者出現(xiàn)尿毒癥癥狀危及生命，如心包炎、腦病和多發(fā)性神經(jīng)病等，是緊急啟動CRRT的指征；然而，接受過心臟手術的患者并不一定會出現(xiàn)上述嚴重的癥狀。根據(jù)KDIGO指南的建議，尿素和血清肌酐水平是啟動CRRT的主要指標，但不應作為唯一參考值，應綜合考慮臨床各指標[4]。

2.4 代謝性酸中毒 嚴重的代謝性酸中毒(pH<7.2)因為電離度發(fā)生了很大的變化而限制物質通過細胞壁進行交換[4]，造成了影響細胞功能的急性損害。隨著AKI的發(fā)展，發(fā)生失代償性代謝性酸中毒的風險顯著增加，CRRT則能有效地控制這一病情。然而，目前很少有研究只將代謝性酸中毒作為啟動CRRT的獨立指標。

3 CRRT啟動時機

早期CRRT通常是指在傳統(tǒng)適應證(高鉀血癥、容量負荷、少尿、氮質血癥、代謝性酸中毒)和(或)并發(fā)癥發(fā)生之前啟動CRRT治療。從理論上講，早期開始CRRT治療可能改善AKI患者的預后；然而，如何通過具體指標作為界定早期的標準目前仍尚不明確。

3.1 AKI不同標準的分級 Shiao等[10]以RIFLE標準對患者的腎功能情況進行分級，將RIFLE-0級或風險(R)級的患者劃分為早期RRT組，RIFLE-損傷(I)、衰竭(F)或丟失(L)級的患者則歸為晚期RRT組。研究結果表明，早期RRT組生存率較高，但該研究對象僅局限于腹部術后患者。Schneider等[11]研究中，同樣根據(jù)RIFLE標準對患者腎功能進行劃分，發(fā)現(xiàn)在RIFLE-R級或I級即開始RRT治療患者的病死率要比RIFLE-F級的患者更高，雖然該研究以CSA-AKI患者為觀察對象，但樣本量較少，且并未局限于CRRT治療模式。國內有學者[12]采用AKIN標準將患者劃分為AKIN 1、2、3期組作為開始CRRT治療時機，研究結果顯示早期(AKIN 1或2期)CRRT治療并未能改善重癥AKI患者的存活率，但該研究同樣存在樣本量小的局限性。另外有國內研究[13]則根據(jù)KDIGO-AKI指南對研究對象行CRRT治療前的腎功能進行分級，分為AKI-1級組、AKI-2級組、AKI-3級組；該研究在延長觀察時間、增加樣本量的基礎上發(fā)現(xiàn)三組患者在28 d生存率或住院病死率均未存在統(tǒng)計學差異，研究結果并沒有顯示出早期CRRT能夠使危重病AKI患者的預后得到改善。相反，彭彥平等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AKI 1、2期患者腎臟功能改善情況更為明顯，早期的CRRT治療可降低重癥AKI患者病死率。鄭慧萍等[15]基于KDIGO診斷標準則將46例CSA-AKI患者分為A組(AKI 1級)和B組(AKI 2級)進行比較研究，發(fā)現(xiàn)早期(AKI 1期)CRRT可明顯改善患者的預后。上述無論基于哪一種AKI診斷標準分期的研究，多數(shù)為回顧性分析，或未進行亞組分析，或樣本量較少，故研究結果證據(jù)支持力度尚不充足。因此，基于RIFLE、AKIN、KDIGO三種AKI分級標準研究早期CRRT對CSA-AKI患者的預后影響及最佳開始時機仍有待更多大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究進一步探索。

3.2 尿量 在一項小的隨機試驗中，Sugahara等[16]使用尿量作為啟動CRRT的標準對28例心臟術后危重患者進行研究，發(fā)現(xiàn)早期CRRT組(持續(xù)3 h尿量<30 mL/h)患者的14 d生存率與延遲治療組(持續(xù)2 h尿量<20 mL/h)相比明顯較高(分別為86%、14%)。Oh等[17]根據(jù)CRRT前6 h尿量中位數(shù)將患者分為少尿組(尿量≤107 mL)和非少尿組(尿量>107 mL)，發(fā)現(xiàn)當CRRT啟動時間按6 h尿量分層時，非少尿組的28 d全因病死率明顯低于少尿組，與患者更好的生存率有關。在Crescenzi等[18]前瞻性、大樣本試驗中，CSA-AKI患者在連續(xù)超過6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)后開始早期RRT，而晚期組則在少尿持續(xù)12 h以上的基礎上開始治療，發(fā)現(xiàn)接受RRT的患者的粗病死率在“早期組”和“晚期組”之間無差異，結果并不支持在CSA-AKI中早期使用RRT。因此，以尿量而不是少尿持續(xù)時間作為早期CRRT時機的選擇標準，可能與需要CRRT的AKI危重病患者更好的預后相關。

3.3 AKI診斷后CRRT開始的時間 一項納入了216例患者高質量設計單中心隨機臨床試驗——ELAIN研究[19]根據(jù)KDIGO分級標準，早期組定義為在診斷AKI 2期后8 h內開始RRT，而延遲組定義為在診斷AKI 3期后12 h內啟動RRT。研究顯示，早期啟動組與延遲啟動組相比，在最初的90 d內顯著降低了病死率，腎功能恢復更快。另一項多中心的隨機對照試驗——AKIKI研究[20]納入了根據(jù)KDIGO標準診斷為AKI 3期的620例患者。在早期組中，RRT在隨機化后立即開始，而在延遲組的患者，至少符合以下標準之一：嚴重高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫、血清尿素氮濃度>39.984 mol/L或隨機化后少尿持續(xù)超過72 h，則開始RRT，研究結果發(fā)現(xiàn)兩組之間60 d病死率無差異。雖然ELAIN和AKIKI兩項研究實驗都包括不同潛在病因的嚴重AKI患者，但ELAIN研究中以CRRT為主要腎臟替代治療模式且約50%的患者接受了心臟手術。因此，ELAIN試驗的研究結果可能更適用于心臟術后行CRRT的患者。

4 CRRT的停止時機

目前，CSA-AKI患者CRRT的最佳持續(xù)時間也尚不清楚。根據(jù)KDIGO指南，終止CRRT的適應證是指不再需要CRRT的時候，或者是患者固有的腎臟功能已經(jīng)恢復到足以滿足自身代謝和液體平衡的需要，或者是因為CRRT不再符合護理目標[4]。當患者不再需要CRRT治療時，應在適當?shù)臅r候考慮停止或向間歇性腎臟替代治療(IRRT)過渡。不用改變RRT的處方就有足夠的尿量和肌酐自發(fā)降低是考慮停止CRRT的跡象。尿量>400 mL/d(使用利尿劑)或>2 300 mL/d(不使用利尿劑)已經(jīng)被表明是終止CRRT的良好指標[21]。目前國內外對于CRRT最佳停止時機的研究很少，在沒有更多的隨機對照研究證據(jù)支持的情況下，CRRT持續(xù)時間的選擇可能多基于臨床判斷。

5 小結

AKI是心臟手術常見且嚴重的并發(fā)癥之一，與患者近期和遠期病死率增加密切相關，CRRT已廣泛應用于CAS-AKI患者的救治中，但國內外對此類患者CRRT治療時機及停止時機的研究較少，目前仍尚未達成共識。雖然很多研究和一些亞組分析表明盡早開始CRRT能夠改善患者預后、降低患者的病死率，但多數(shù)為回顧性研究，且因各組織機構對于“早期”的定義并不相同、研究人群病情復雜、研究群體基本狀況參差不齊等，研究結論也不同。因此，CAS-AKI患者CRRT治療的相關問題仍需要進行更多的前瞻性、大樣本隨機對照研究。