強(qiáng)骨膠囊輔助誘導(dǎo)膜技術(shù)治療感染性骨髓炎并骨缺損臨床觀察

李樹源，周琦石，周宏亮，楊佳寶，胡檉

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510405；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

感染性骨髓炎是骨科手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其病原菌以金黃色葡萄球菌最為常見，其次為表皮葡萄球菌、鏈球菌等[1]。感染性骨髓炎嚴(yán)重者可引起廣泛骨缺損，骨髓炎清創(chuàng)后大段骨缺損一直是臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)難題[2]。1986年，法國學(xué)者M(jìn)asquelet等報(bào)道了一種新的骨重建方法，通過兩階段手術(shù)重建長骨骨缺損，這種骨重建方法被稱為誘導(dǎo)膜技術(shù)[3，4]。該手術(shù)操作相對(duì)簡(jiǎn)單，術(shù)后骨缺損愈合率高。但誘導(dǎo)膜技術(shù)二期植骨后也存在骨愈合時(shí)間較長、骨延遲愈合或不愈合、植骨吸收等問題[5]。強(qiáng)骨膠囊是一種中藥制劑，主要成分為骨碎補(bǔ)總黃酮?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，骨碎補(bǔ)總黃酮具有促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收、提高骨強(qiáng)度等作用[6]。此外，骨碎補(bǔ)總黃酮還能促進(jìn)誘導(dǎo)膜中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)表達(dá)，加速血管化進(jìn)程，促進(jìn)骨缺損重建[7]。但目前強(qiáng)骨膠囊輔助誘導(dǎo)膜技術(shù)治療感染性骨髓炎并骨缺損的報(bào)道較少。本研究觀察了強(qiáng)骨膠囊輔助誘導(dǎo)膜技術(shù)治療感染性骨髓炎并骨缺損的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2018年1月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的感染性骨髓炎并骨缺損患者45例。感染性骨髓炎并骨缺損診斷依據(jù)：①有急性血源性骨髓炎、開放性骨折或創(chuàng)傷史；②病變局部紅腫，有壓痛或叩擊痛；③皮膚上有竇道口并流出稀薄膿液，竇道分泌物可培養(yǎng)出致病菌；④患肢增粗變形，局部肌肉萎縮，局部皮膚色素沉著；⑤X線檢查可見，局部骨質(zhì)增生、硬化，有大小不等的死骨或骨缺損區(qū)形成；MRI檢查可見，骨與軟組織炎癥改變征像。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合感染性骨髓炎診斷，一期清創(chuàng)后，骨缺損長度大于其長骨直徑的1.5倍；②采用誘導(dǎo)膜技術(shù)治療；③年齡16～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，經(jīng)治療病情仍不穩(wěn)定者；②治療依從性差或無法配合治療者；③臨床資料或隨訪資料不完整者。根據(jù)患者是否接受強(qiáng)骨膠囊輔助治療，分為觀察組24例、對(duì)照組21例。其中，觀察組男15例、女9例，年齡(42.9±8.2)歲，發(fā)病到手術(shù)時(shí)間(5.1±2.3)個(gè)月，骨缺損部位：股骨5例、脛骨19例，感染原因：開放性骨折細(xì)菌直接感染3例、骨折內(nèi)固定術(shù)后繼發(fā)感染21例，骨缺損長度(9.2±2.7)cm；對(duì)照組男13例、女8例，年齡(43.5±8.3)歲，發(fā)病到手術(shù)時(shí)間(5.7±2.8)個(gè)月，骨缺損部位：股骨4例、脛骨17例，感染原因：開放性骨折細(xì)菌直接感染4例、骨折內(nèi)固定術(shù)后繼發(fā)感染17例，骨缺損長度(9.9±2.6)cm。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 兩組均采用誘導(dǎo)膜技術(shù)治療。術(shù)前完善X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，針對(duì)性使用抗生素治療。病灶區(qū)周圍軟組織條件較差者，先行皮肌瓣移植，其中觀察組行皮肌瓣移植6例、對(duì)照組行皮肌瓣移植7例。入手術(shù)室，常規(guī)麻醉，取仰臥位，消毒、鋪巾、上止血帶，術(shù)區(qū)貼無菌保護(hù)膜。誘導(dǎo)膜技術(shù)分兩階段手術(shù)。第一階段手術(shù)沿術(shù)前設(shè)計(jì)的手術(shù)入路，縱行切開皮膚和皮下組織，逐層分離，清除竇道以及松動(dòng)的內(nèi)固定物，用刮勺刮除壞死骨組織，直至骨皮質(zhì)出現(xiàn)點(diǎn)狀出血征。固定骨端，骨缺損部位置入柱狀骨水泥占位器，占位器內(nèi)填充含萬古霉素的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(每20 g聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥含萬古霉素2～4 g)，待骨水泥干固后，閉合創(chuàng)口。第一階段手術(shù)后6～8周，骨水泥周圍會(huì)形成誘導(dǎo)膜，然后進(jìn)行第二階段手術(shù)，沿原切口縱形切開皮膚、皮下組織和誘導(dǎo)膜，取出骨水泥占位器。取自體髂骨松質(zhì)骨或混合骨(異體骨與自體骨比例不超過1∶3)剪成細(xì)小骨粒，植入誘導(dǎo)膜內(nèi)，無張力縫合、包扎手術(shù)切口。第二階段手術(shù)后早期行患肢鄰近關(guān)節(jié)屈伸功能鍛煉，植骨1個(gè)月患肢開始部分負(fù)重，刺激局部骨痂生長。當(dāng)影像學(xué)檢查提示缺損骨臨床愈合，開始完全負(fù)重。兩組麻醉和手術(shù)均由同一團(tuán)隊(duì)完成。

觀察組在第一階段手術(shù)完成次日開始，餐后溫水送服強(qiáng)骨膠囊，1粒/次、3次/d。3個(gè)月為一療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①植骨6個(gè)月內(nèi)，每個(gè)月進(jìn)行1次患肢X線檢查，植骨6個(gè)月后，每3個(gè)月進(jìn)行1次患肢X線檢查，記錄骨缺損臨床愈合時(shí)間，計(jì)算植骨1年骨缺損臨床愈合率。骨缺損臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)[8]：局部無壓痛，無縱軸叩擊痛；局部無異常活動(dòng)；X線檢查顯示，骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過骨折線；在解除外固定情況下，能連續(xù)徒步行走3 min，并不少于30步。②植骨6個(gè)月，評(píng)估植骨區(qū)骨痂Lane-sandhu X線評(píng)分[9]和疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)[10]。③統(tǒng)計(jì)手術(shù)期間及植骨6個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥情況，如關(guān)節(jié)僵硬、肌肉萎縮、感染等。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨缺損臨床愈合時(shí)間和植骨1年骨缺損臨床愈合率比較 觀察組與對(duì)照組骨缺損臨床愈合時(shí)間分別為(29.96±5.05)、(34.71±5.47)周，植骨1年骨缺損臨床愈合率分別為87.5%(21/24)、85.7%(18/21)。觀察組骨缺損臨床愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組植骨1年骨缺損臨床愈合率比較P>0.05。

2.2 兩組植骨6個(gè)月骨痂Lane-sandhu X線評(píng)分、VAS比較 觀察組與對(duì)照組植骨6個(gè)月骨痂Lane-sandhu X線評(píng)分分別為(9.25±1.75)、(7.67±1.83)分，VAS分別為(1.90±0.85)、(2.20±1.14)分。觀察組植骨6個(gè)月骨痂Lane-sandhu X線評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組VAS比較P>0.05。

2.3 兩組并發(fā)癥情況比較 所有患者隨訪11～45(20.4±1.3)個(gè)月。觀察組第一階段手術(shù)后出現(xiàn)脛骨深部感染3例，其中1例因感染未能控制，行截肢手術(shù)，另2例采用Ilizarov骨搬運(yùn)技術(shù)治療，實(shí)現(xiàn)臨床骨缺損愈合；遺留膝關(guān)節(jié)僵硬伴患肢肌肉萎縮2例，經(jīng)手法松解和后期積極功能鍛煉，患肢功能逐漸恢復(fù)。對(duì)照組第一階段手術(shù)后出現(xiàn)脛骨深部感染3例，其中1例因感染未能控制，行截肢手術(shù)，另2例采用Ilizarov骨搬運(yùn)技術(shù)治療，實(shí)現(xiàn)臨床骨缺損愈合；第二階段植骨后出現(xiàn)骨質(zhì)吸收1例，經(jīng)再次植骨，實(shí)現(xiàn)臨床骨缺損愈合。觀察組與對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率分別為20.83%(5/24)、19.05%(4/21)，兩組比較P>0.05。

3 討論

感染性骨髓炎是細(xì)胞、真菌或寄生蟲感染骨髓、骨皮質(zhì)和骨膜引起的炎癥性疾病，多數(shù)由血源性引起，也可由外傷或手術(shù)感染引起。感染性骨髓炎常伴隨骨質(zhì)的侵蝕性破壞，患者往往遺留不同程度骨缺損[11～13]。目前，修復(fù)骨髓炎合并大段骨缺損的方法主要有帶血管的腓骨移植、Ilizarov骨搬運(yùn)技術(shù)和誘導(dǎo)膜技術(shù)[14]。其中，誘導(dǎo)膜技術(shù)操作相對(duì)簡(jiǎn)單，術(shù)后骨缺損臨床愈合率較高，并且術(shù)后并發(fā)癥較少，近年來被臨床醫(yī)師廣為接受[15，16]。但誘導(dǎo)膜技術(shù)二期植骨后也存在骨愈合時(shí)間較長、骨延遲愈合或不愈合、植骨吸收等問題。因此，加快植骨后成骨細(xì)胞的增殖與分化為完善誘導(dǎo)膜技術(shù)提供了一種新的思路。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨、腎藏精?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“腎生骨髓……在體為骨。”腎精充足，則骨髓充盈，骨骼得到骨髓滋養(yǎng)，才能強(qiáng)勁堅(jiān)固?！墩切姆ㄒ肌分赋?，“筋骨間作痛者，肝腎之氣傷也，用六味地黃丸”，明確指出骨傷科疾病要從肝腎論治，并列舉了大量補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨的方藥，如補(bǔ)筋丸、六味地黃丸、復(fù)元通氣散等。臨床研究證實(shí)，中醫(yī)補(bǔ)腎可通過多種途徑影響骨代謝，促進(jìn)鈣磷沉積，抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成。強(qiáng)骨膠囊是治療骨折、骨質(zhì)疏松癥等骨傷科疾病的常用中成藥，具有補(bǔ)腎壯骨、散瘀止痛等作用。研究表明，強(qiáng)骨膠囊的主要成分為骨碎補(bǔ)總黃酮，其能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化、抑制成骨細(xì)胞凋亡等，從而發(fā)揮改善骨微結(jié)構(gòu)、增加骨密度、緩解骨痛等作用[17，18]。張軍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)總黃酮含藥血清具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖作用，并呈量效、時(shí)效關(guān)系。蔡群斌等[20]研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)總黃酮在誘導(dǎo)膜形成期可促進(jìn)誘導(dǎo)膜內(nèi)VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)表達(dá)，加速誘導(dǎo)膜內(nèi)血管化進(jìn)程，使誘導(dǎo)膜內(nèi)血管數(shù)量增加。王雷等[21]研究證實(shí)，骨碎補(bǔ)總黃酮可促進(jìn)大鼠誘導(dǎo)膜中BMP-2、VEGF表達(dá)，并呈劑量依賴性。據(jù)此推測(cè)，強(qiáng)骨膠囊理論上可增強(qiáng)誘導(dǎo)膜礦化成骨效能，加快骨愈合速度。

本研究結(jié)果顯示，觀察組骨缺損臨床愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，植骨6個(gè)月骨痂Lane-sandhu X線評(píng)分明顯高于對(duì)照組，說明強(qiáng)骨膠囊輔助誘導(dǎo)膜技術(shù)能加快患者骨缺損臨床愈合。其原因在于誘導(dǎo)膜技術(shù)的核心是骨水泥周圍炎癥反應(yīng)所形成的生物膜，膜內(nèi)含有豐富的微血管系統(tǒng)[22]，這些血管垂直于骨干長軸方向生長，可為植骨生長提供充足的血液供應(yīng)；此外，誘導(dǎo)膜還能分泌大量的成骨因子，如VEGF、BMP-2、TGF-β1等，這些成骨因子是后期影響植骨愈合的關(guān)鍵因素[23，24]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組植骨1年骨缺損臨床愈合率、植骨6個(gè)月VAS以及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明強(qiáng)骨膠囊并不能影響最終的骨缺損臨床愈合率和并發(fā)癥發(fā)生率，亦不能緩解術(shù)后疼痛程度。

綜上所述，強(qiáng)骨膠囊輔助誘導(dǎo)膜技術(shù)治療感染性骨髓炎并骨缺損能夠促進(jìn)植骨生長，加快骨缺損臨床愈合，使患肢早期恢復(fù)功能，但并不影響最終骨缺損臨床愈合效果。