富亮氨酸α-2糖蛋白-1的研究進(jìn)展

于菁 張俊

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1血液科，2放療科（呼和浩特010050）

免疫炎癥性疾病及腫瘤的發(fā)病率逐年上升，它們始終是醫(yī)療工作的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)富亮氨酸α-2 糖蛋白-1（leucine-rich-alpha-2-glycoprotein-1，LRG1）在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，其中在自身免疫性疾病、炎癥性疾病標(biāo)本中均可檢測到LRG1 表達(dá)［1-5］，甚至在某些腫瘤患者的血液中科檢測出LRG1 表達(dá)，并且具有相對穩(wěn)定的特異性及靈敏度［6-10］。LRG1 可以作為炎癥性疾病及某些腫瘤的新型生物學(xué)標(biāo)記，對疾病的診斷及疾病預(yù)后有著非常重要的研究價(jià)值，而LRG1 主要通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路參與免疫炎癥性疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展得到了越來越多的研究者的關(guān)注并取得了重要的進(jìn)展。本文就LRG1 通過調(diào)節(jié)TGF-β通路參與炎癥及腫瘤的發(fā)生發(fā)展作一綜述。

1 LRG1的結(jié)構(gòu)及功能

人類富含亮氨酸的α-2-糖蛋白（leucine-richalpha-2-glycoprotein，LRG）的基因定位在19 號染色體短臂13 區(qū)3 帶（19p13.3），其編碼的LRG 是一種富含亮氨酸的α-2-糖蛋白，簡稱富亮氨酸糖蛋白，由HAUPT 等［11］從人的血清中分離出來，其氨基酸序列于1985年被確定［12］，該蛋白中的312 個(gè)氨基酸殘基中包含66 個(gè)亮氨酸殘基。LRG1 為富含亮氨酸重復(fù)序列家族中最早發(fā)現(xiàn)的成員，其分子質(zhì)量為45 kDa，等電位點(diǎn)4.52 ～4.72。LRG1 共包含8 個(gè)富亮氨酸重復(fù)序列（leucine-rich repeat，LRR），每個(gè)LRR 長度多為20 ～30 個(gè)氨基酸殘基，其首要功能是在蛋白質(zhì)的相互作用中提供一個(gè)多用的結(jié)構(gòu)框架［13］。

2 LRG1 與TGF-β通路的關(guān)系

轉(zhuǎn)化生長因子超家族包括轉(zhuǎn)化生長因子-βs（TGF-βs）、骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMPs）、活性蛋白、抑制蛋白等，哺乳動物體內(nèi)TGF-βs 主要包含TGFβ1、TGFβ2 及TGFβ3 三個(gè)亞型，其中TGFβ1 發(fā)揮絕大多數(shù)的生物學(xué)效應(yīng)，作為參與體內(nèi)生理生化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控的重要因子，在免疫炎癥性疾病及惡性腫瘤中的發(fā)生發(fā)展等起著重要的作用，TGFβ1 主要通過與Ⅰ型和Ⅱ型TGF-β配體（TGFβRⅠ，TGFβRⅡ）結(jié)合實(shí)現(xiàn)對下游信號通路的調(diào)節(jié)［14-15］。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β與TGFβRⅡ結(jié)合后招募并激活TGFβRⅠ，TGFβRⅠ調(diào)控下游Smads 蛋白使其C 末端絲氨酸殘基磷酸化進(jìn)而形成復(fù)合物易位進(jìn)入細(xì)胞核通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控目標(biāo)基因。此外，TGF-β在非依賴Smad信號通路中可以通過激活某些激酶如有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、腫瘤壞死因子相關(guān)受體因子4/6（TRAF4/6）和Rho 家族的鳥苷三磷酸酶傳輸信號進(jìn)而參與炎癥性疾病及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［16-17］。

而近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)LRG1 蛋白可以通過促進(jìn)TGF-β信號通路進(jìn)而通過依賴Smads和非依賴Smads 途徑影響TGF-β下游生物學(xué)效應(yīng)來參與如血管生成、炎癥介質(zhì)表達(dá)及釋放、腫瘤細(xì)胞凋亡、上皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞化等病理過程，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、炎癥等的發(fā)生發(fā)展［18］。TGF-β1 與TGFβRⅡ結(jié)合后募集ALK 家族受體形成TGFβRⅡ/ALK 復(fù)合體激活Smads 蛋白促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂并促進(jìn)血管生成的作用，而該過程中輔助性受體內(nèi)皮素在LRG1 影響TGF-β1 通路中有著重要作用：（1）輔助性受體內(nèi)皮素存在的情況下LRG1 與TGFβRⅡ/ALK1 形成LRG1-ALK1-TGFβRⅡ-ENG 復(fù)合物，該復(fù)合物會激活下游Smad1/5/8 通路，發(fā)揮促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及血管生成的作用；（2）如果缺少輔助性受體內(nèi)皮素的介導(dǎo)，LRG1 會與TGFβRⅡ/ALK5結(jié)合形成復(fù)合體，即LRG1-ALK5-TGFβRⅡ，該復(fù)合物會激活下游Smad2/3 通路，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，調(diào)節(jié)輔助T 細(xì)胞的分化，促進(jìn)體內(nèi)重要炎癥介質(zhì)白介素6 受體（interleukin-6 receptor，IL-6R）表達(dá)［19］促使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)增加［18］。因此，從這些研究中可以得出LRG1 通過TGF-β通路實(shí)現(xiàn)參與多種疾病的發(fā)生，其中最重要的是腫瘤及炎癥性兩大類疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 LRG1 通過TGF-β通路參與炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展

3.1 LRG1 通過TGF-β通路與關(guān)節(jié)炎癥LRG1可通過調(diào)節(jié)TGF-β-Smad2 信號通路及非依賴Smads 途徑來調(diào)節(jié)輔助T 細(xì)胞的分化進(jìn)而參與骨關(guān)節(jié)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展［20］。首先，在膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎研究中發(fā)現(xiàn)LRG1 可能通過TGFβ-Smad2 信號通路促進(jìn)Smad2的磷酸化影響免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的CD4+T 細(xì)胞的分化分化方向：（1）LRG1促進(jìn)TGF-β-Smad2 磷酸化誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞Foxp3的表達(dá)，促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞向Treg 細(xì)胞的分化并通過干擾Th17 細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt 達(dá)到抑制CD4+T 細(xì)胞向Th17 細(xì)胞分化；（2）白介素6（interleukin-6，IL-6）在調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cells，Treg）分化中起重要作用，IL-6 可能對CD4+T 細(xì)胞的初始啟動尤為重要，參與CD4+T 細(xì)胞的存活促進(jìn)向Treg 細(xì)胞分化。Smad2 可能會根據(jù)IL-6的存在與否，引導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞向Treg 細(xì)胞或Th17 細(xì)胞方向分化，其可以通過促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞重要炎癥受體IL-6R 表達(dá)及重要炎癥因子IL-6 釋放進(jìn)而促進(jìn)向Treg 細(xì)胞分化抑制CD4+T 向Th17 細(xì)胞分化導(dǎo)致Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞比例的失衡。而Th17細(xì)胞和Treg 細(xì)胞比例失衡在的膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。其次，發(fā)現(xiàn)LRG1 可以通過促進(jìn)TGF-β非依賴Smads 途徑如p38 絲分裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）的磷酸化促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生的白介素17（interleukin-17，IL-17）誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生［19］。研究［21］發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清LRG1 水平與健康組相比顯著升高，并具有預(yù)測類風(fēng)濕活動的作用，LRG1 可以反映了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。

3.2 LRG1 通過TGF-β通路與代謝性疾病而KUMAGAI 等［22］在心衰和心梗后心肌重塑的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)梗死后的心肌中LRG1的mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)均上調(diào)，而在急性期LRG1 表達(dá)在24 h之內(nèi)達(dá)到峰值，并與B 型-腦鈉肽相關(guān)具有很好的預(yù)測心衰的潛能，在隨后的心肌重塑中，LRG1 也通過TGF-β-smad1/5/8 信號通路增加血管生成和微血管密度，在心肌梗死后的亞急性期促進(jìn)心肌重塑。同樣，SONG 等［23］發(fā)現(xiàn)LRG1的高表達(dá)通過LRG1-ALK1-TGFβRⅡ激活Smad 1/5/8，從而增加了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管管腔的形成，參與心室重構(gòu)，促進(jìn)心衰發(fā)生發(fā)展，而通過基因敲除、siRNA干擾或中和抗體抑制的LRG1的表達(dá)可抑制上述病理過程的發(fā)生發(fā)展。在血管性事件的發(fā)生中SHARON 等的研究發(fā)現(xiàn)LRG1 升高是預(yù)測動脈硬化、內(nèi)皮功能障礙和外周動脈疾病的重要因子，研究表明在正常的血管穩(wěn)態(tài)中，內(nèi)皮細(xì)胞中的TGFβ信號通路通過TGFβRⅡ-ALK5-Smad2/3 信號通路發(fā)揮作用，內(nèi)皮素通過TGFβRⅡ-ALK5-Smad2/3 信號通路來調(diào)控eNOS 合成，內(nèi)皮素上調(diào)了Smad2 蛋白水平的表達(dá)，并增強(qiáng)了TGF-β信號通路，而導(dǎo)致eNOS 表達(dá)增加，后者在舒張血管中有重要作用，它的缺失或表達(dá)減少可導(dǎo)致心血管性疾病的發(fā)生。同時(shí)SANTIBANEZ 等［24］推測LRG1 及其與內(nèi)皮素的結(jié)合作用如果被抑制而影響TGFβRⅡ-ALK5-Smad2/3 信號通路，可能會降低一氧化氮的生物利用度和內(nèi)皮依賴性舒張功能，導(dǎo)致動脈硬化、內(nèi)皮功能障礙和外周動脈性疾病。TOPORSIAN 等［25］研究中也表明，內(nèi)皮素表達(dá)的相關(guān)基因敲除后阻力動脈顯示出明顯的eNOS 依賴性損傷。因此，LRG1 與血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素，一氧化氮的機(jī)制仍需進(jìn)一步前瞻性研究，才能明確在血管疾病如何修改LRG1 表達(dá)實(shí)現(xiàn)治療目的［26］。LRG1 與糖尿病多種血管并發(fā)癥關(guān)系密切［27］，高血糖導(dǎo)致的代謝紊亂產(chǎn)生的慢性低度炎性反應(yīng)參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)LRG1 作為PPARβ/δ 下游，通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的纖維化表型參與糖尿病腎臟疾病的發(fā)生［28-29］，此外糖尿病腎病中LRG1 被認(rèn)為是一種危險(xiǎn)因素，通過直接與TGF-β 配體內(nèi)皮素結(jié)合，激活并增強(qiáng)促血管生成的Smad1/5/8 信號通路，引起腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的喪失及局部缺氧，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、病理性血管生成及腎小球基底膜增厚，導(dǎo)致腎臟有效率過率降低、尿蛋白和濾過障礙，促進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)展［30-32］。

3.3 LRG1 通過TGF-β通路與呼吸系統(tǒng)炎癥LRG1 通過調(diào)節(jié)TGF-β通路同樣在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，血漿中性粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞、輔助T 細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞、單核細(xì)胞和B 細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在炎癥疾病發(fā)生過程中均可表達(dá)產(chǎn)生LRG1，其中肥大細(xì)胞是產(chǎn)生LRG1 最主要的細(xì)胞，在過敏反應(yīng)中肥大細(xì)胞也是主要致敏細(xì)胞，通過脫顆粒等作用產(chǎn)生過敏反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)LRG1 與TGFβRⅡ在過敏性鼻炎和哮喘疾病過程中存在共表達(dá)現(xiàn)象，TGFβRⅡ作為LRG1的潛在細(xì)胞表面受體參與過敏性鼻炎和哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展［33］。HAO 等［5］研究發(fā)現(xiàn)在哮喘中LRG1 參與了正常的支氣管上皮纖毛細(xì)胞和Clara 細(xì)胞化生為杯狀細(xì)胞的過程，促使杯狀細(xì)胞的數(shù)量增加，該過程中白介素13（interleukin-13，IL-13）是誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞化生的主要細(xì)胞因子，細(xì)胞因子IL-13 通過誘導(dǎo)與哮喘發(fā)生的相關(guān)的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白介素14（interleukin-14，IL-14）的產(chǎn)生并與之結(jié)合，而這些細(xì)胞因子會使上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)LRG1的基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)LRG1的轉(zhuǎn)錄和分泌，LRG1 又通過調(diào)節(jié)TGF-β通路進(jìn)一步刺激TNF 和IL-14 細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子又與IL-13 結(jié)合導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞化生，使氣道分泌物增加炎癥反應(yīng)加重，長此以往惡性循環(huán)，促使疾病發(fā)展。

3.4 LRG1通過TGF-β通路與炎癥性腸病TNF-α參與LRG1的表達(dá)并參與炎癥的發(fā)生，Shirai R 等人研究發(fā)現(xiàn)通過以劑量依賴性的方式給小鼠注射脂多糖（LPS）可誘發(fā)急性炎癥，在TNF-α的刺激下，LRG1 mRNA的表達(dá)量在12 ～24 h 內(nèi)逐漸增加。而在IL-6 刺激后，LRG1 mRNA的表達(dá)量迅速增加了5 倍，6 h的達(dá)到最大值。同時(shí)發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-6 對LRG1 mRNA的表達(dá)有協(xié)同作用。利用IL-6 和TNF-α的結(jié)合所產(chǎn)生的LRG1的mRNA的表達(dá)量比IL-6 單獨(dú)誘導(dǎo)表達(dá)的總和分別高出1.5倍［4］。而SHIRAI 等［34］在潰瘍性結(jié)腸炎患者血清中IL-6 與TNF-α同樣有協(xié)同刺激LRG1 表達(dá)的作用，而通過治療，LRG1的水平下降超過30%的潰瘍性結(jié)腸炎患者中，通過內(nèi)鏡下復(fù)查觀察到疾病無明顯進(jìn)展，提示LRG1 作為一種可靠的、有益的監(jiān)測標(biāo)記，并具有替代血清CRP 預(yù)測潰瘍性結(jié)腸炎的潛在診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)記物。

4 LRG1 通過TGF-β通路參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

4.1 LRG1 通過TGF-β通路促進(jìn)腫瘤血管生成血管生成是一個(gè)重要的生物學(xué)過程，是發(fā)育、生殖以及損傷組織修復(fù)的必要條件。然而，異常的血管生成在多種疾病尤其是在腫瘤的發(fā)生過程中起著重要的作用，最新研究發(fā)現(xiàn)，LRG1 能夠促進(jìn)血管的生成，尤其是異常血管的生長。對于LRG1 蛋白調(diào)控腫瘤血管生成的相關(guān)機(jī)制研究較少，最新研究表明LRG1 是通過調(diào)控TGF-β信號來發(fā)揮其促進(jìn)血管生成的作用，在一些癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TGFβ1、TGFβRⅡ和LRG1的表達(dá)水平可同時(shí)升高［18］。RADGONDE 等［35］研究發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織中LRG1 過表達(dá)，并通過調(diào)節(jié)TGF-β信號來促進(jìn)血管生成，該研究觀察到在小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中，腫瘤中央的血管和周圍缺血的區(qū)域都觀察到LRG1 免疫活動，同時(shí)LRG1 和CD31、Ki-67 存在共定位現(xiàn)象，并與Ki-67 通過抑制負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。在缺氧/缺血的誘導(dǎo)下LRG1 存在過表達(dá)現(xiàn)象，而抑制LRG1的表達(dá)或使其表達(dá)減少，腫瘤則表現(xiàn)出明顯退縮現(xiàn)象。結(jié)直腸癌中LRG1通過激活低氧誘導(dǎo)因子-α（hypoxia inducible factors α，HIF-α）促進(jìn)腸癌中血管生成［36］。三期結(jié)直腸癌中，LRG1的表達(dá)與臨床分期、組織學(xué)分級、脈管侵犯及腫瘤組織微血管密度（microvessel density，MVD）密切相關(guān)，且作為循環(huán)腫瘤標(biāo)記物在靈敏度及特異度上有著更大的優(yōu)勢［37-38］。

4.2 LRG1通過TGF-β通路參與細(xì)胞凋亡LRG1通過TGF-β通路參與細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)LRG1 通過通過TGF-β-Smads 通路上調(diào)細(xì)胞周期關(guān)鍵因子RUNX1、cyclin D1、B、E 和Bcl-2的表達(dá)，降低Bax蛋白的表達(dá)和caspase-3的裂解進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)腸直腸癌的細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖，敲除LRG1 發(fā)現(xiàn)直腸癌細(xì)胞株其增殖速率降低了，而沉默LRG1 上述因子的表達(dá)水平的下降抑制凋亡作用減弱，使G0/G1期的細(xì)胞數(shù)量的增加，S 和G2/M 階段的細(xì)胞數(shù)量減少降低細(xì)胞增殖速率［39-40］，在膠質(zhì)瘤中的研究表明，對LRG1的沉默抑制了細(xì)胞增殖，在G0/G1 期誘導(dǎo)細(xì)胞周期驟停，并加速了膠質(zhì)瘤細(xì)胞株在體外的凋亡。該研究法相LRG1 沉默導(dǎo)致cyclin D1、B、E 和凋亡調(diào)控基因Bcl-2 下降，同時(shí)促凋亡的Bax 和caspase-3的裂解增多，抑制LRG1的表達(dá)，有效地降低了U251 細(xì)胞的致瘤性，延緩腫瘤的形成，促進(jìn)了異種移植腫瘤模型在體內(nèi)的凋亡［41-42］。

4.3 LRG1 通過TGF-β通路來促進(jìn)EMT 過程TGF-β在腫瘤侵襲中的另一重要作用是參與上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）［43］，EMT 是上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞之間連接能力，轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞特性和形態(tài)的過程，是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程，所以EMT被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的重要過程。而腫瘤侵襲中，TGF-β信號通路已被證明在EMT 過程中發(fā)揮重要作用［44-46］。

TGF-β與TGFβ受體結(jié)合后通過激活Smads 信號通路促進(jìn)EMT 過程；TGF-β活化后與TGFβRⅡ及或募集而來的TGFβRⅠ結(jié)合并形成配體受體復(fù)合物，同時(shí)下游的Smad2 和Smad3 磷酸化，Smad2/3并與Smad4 蛋白結(jié)合成三聚體并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)節(jié)EMT 特異性基因如SNAIL、ZEB 和TWIST的表達(dá)，調(diào)節(jié)EMT 相關(guān)蛋白的表達(dá)，一方面促進(jìn)N-鈣黏蛋白（N-cadhrein）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、纖維蛋白等表達(dá)，另一方面下調(diào)E-鈣黏蛋白（E-cadhrein）、緊密連接相關(guān)蛋白（Occludin）等的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞間緊密連接解體，ZO 蛋白、鈣黏蛋白、閉合蛋白等的重新分布，粘附性復(fù)合物的破壞及細(xì)胞骨架的重組，從而使細(xì)胞侵襲和遷移能力增強(qiáng)［47］。在腦膠質(zhì)瘤研究中LRG1 表達(dá)增高上調(diào)TGF-β1 表達(dá)，并通過TGF-β依賴Smads 通路，促進(jìn)其下游Smads 蛋白磷酸化，促進(jìn)EMT，從而增強(qiáng)細(xì)胞侵襲和遷移能力［48］。此外LRG1 也可以通過非依賴Smads 通路促進(jìn)細(xì)胞侵襲，包括：有絲分裂激活蛋白激酶（MAPK）、Rho樣鳥苷三磷酸酶和磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT 等，來促進(jìn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程。研究發(fā)現(xiàn)，采用miR-335 直接針對TGF-β的非Smad 依賴型的通路，抑制Rho-關(guān)聯(lián)ROCK1 和MAPK1 蛋白的基因，降低了肌球蛋白輕鏈（MLC）的磷酸化水平，從而顯著抑制了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵入性和遷移潛力［49］。而miR-335 同樣針對LRG1的信使RNA，導(dǎo)致MLC的磷酸化狀態(tài)顯著降低，減少了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移和入侵［50］。這些研究說明LRG1 可以通過依賴Smads 或非依賴Smads的途徑影響TGF-β信號通路促進(jìn)EMT，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。但不同組織細(xì)胞，LRG1的作用也不盡相同，這有助于解釋TGF-β信號的表型反應(yīng)的多樣性，以及調(diào)控的復(fù)雜性。

5 展望

綜上所述，免疫炎癥性疾病及腫瘤對人類健康威脅是醫(yī)療工作者始終關(guān)注的問題，探究新的治療藥物及方案，減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及疾病發(fā)展尤為重要，具有重要的臨床乃至社會意義。LRG1 是新發(fā)現(xiàn)的TGF-β 重要上游信號分子，通過TGF-β 信號通路影響多種病理過程，雖然LRG1 在炎癥性疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的研究尚處于起步階段，臨床證據(jù)尚較匱乏，主要體現(xiàn)在LRG1 蛋白的表達(dá)及功能上，但目前專門針對LRG1的單克隆抗體Magacizumab 已處與Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段［35］。相信隨著LRG1 與TGF-β 信號通路在相關(guān)疾病機(jī)制的研究不斷深入，LRG1 可以為治療炎癥性疾病及抗腫瘤提供新的方向及策略。