老年多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療進(jìn)展

楊鈺楨，郝解賀，萬大海

(1山西醫(yī)科大學(xué)，太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的、惡性度極高的原發(fā)性腫瘤之一，發(fā)病率約為3.2/100 000，發(fā)病率隨年齡的增長而增加，其中位發(fā)病年齡為64歲，且老年患者中超半數(shù)新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者年齡超過65歲[1]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者平均生存期約15個(gè)月，但患者發(fā)病年齡越大預(yù)后越差，老年患者生存時(shí)間明顯縮短[2]。目前關(guān)于老年GBM患者的治療方案雖已取得一定進(jìn)展，但老年患者身體素質(zhì)差且伴隨基礎(chǔ)疾病多，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，使臨床醫(yī)生對患者制定治療方案偏于保守。GBM的治療方案指南推薦STUPP方案[3]，但對于老年患者考慮其基礎(chǔ)情況制訂最佳的方案仍面臨一定挑戰(zhàn)。目前對于老年GBM患者的定義較模糊，在我國根據(jù)《老年人權(quán)益保障法》規(guī)定年齡達(dá)到60周歲的即老年人，但根據(jù)我國最新《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年版)》以及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南(2019版)規(guī)定，將年齡超過70歲的患者作為單獨(dú)群體制訂相應(yīng)的診治方案。現(xiàn)就年齡超過70歲原發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者治療現(xiàn)狀作一綜述，以期為老年患者治療方案的制訂提供參考。

1 老年GBM患者的特點(diǎn)

1.1 高齡 老年GBM患者在治療過程中屬于特殊人群，但部分大型研究并未將老年患者納入研究范圍[3]。隨著對老年GBM患者的關(guān)注增加，目前有多項(xiàng)臨床研究表明年齡是影響GBM患者預(yù)后的獨(dú)立因素，但目前新的一項(xiàng)多中心研究證實(shí)，年齡是GBM患者預(yù)后的重要因素而非獨(dú)立因素[4]。此外文獻(xiàn)報(bào)道患者的預(yù)后還與腫瘤的切除程度、身體功能狀態(tài)、術(shù)后行放化療、參加臨床試驗(yàn)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生等相關(guān)[4～6]。同樣國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道，與患者發(fā)病年齡相比，GBM患者的身體狀況及是否合并其他疾病更能反映患者生存時(shí)間及治療耐受性[7，8]。EORTC/NCIC一項(xiàng)對GBM患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，高齡患者仍能在聯(lián)合治療中獲益[9]。

1.2 易誤診 GBM與以下幾類疾病難于鑒別：①阿爾茲海默?。豪夏闓BM患者常以記憶力進(jìn)行性下降、精神癥狀為首發(fā)癥狀，且患者顱內(nèi)高壓癥狀不明顯或出現(xiàn)較晚，診治醫(yī)生容易忽略占位性病變，使患者錯(cuò)過早期治療的機(jī)會(huì)；②腦血管?。貉芯堪l(fā)現(xiàn)，有超過半數(shù)的患者首發(fā)癥狀為偏側(cè)肢體無力、感覺障礙及言語不清，易誤診為腦梗死；③轉(zhuǎn)移瘤：尤其是存在腫瘤病史患者，術(shù)前通過影像學(xué)檢查診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有一定困難，對于存在多個(gè)病灶的患者準(zhǔn)確診斷同樣具有難度[8]。

1.3 分子標(biāo)志物少 老年GBM患者中能判斷患者預(yù)后的分子標(biāo)志物較少，雖然在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中有多種分子標(biāo)志物，包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)、α地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征的致病基因(ATRX)、6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子激活突變、1p/19q共缺失等[1]。GFAP多在少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，IDH突變、1p/19q共缺失、TERT突變可協(xié)助預(yù)判低級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后，IDH1突變多在年輕患者中表達(dá)，在老年患者中突變率極低。因此MGMT啟動(dòng)子甲基化是判斷老年GBM患者預(yù)后較為可靠的指標(biāo)[10]。

2 老年GBM患者手術(shù)治療

對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤首先考慮手術(shù)切除腫瘤，結(jié)合患者身體狀態(tài)、腫瘤部位等問題，如果可行，強(qiáng)烈推薦最大限度的全切腫瘤，不僅包括強(qiáng)化灶，部分水腫帶甚至全部水腫均行切除，做到擴(kuò)大切除。不僅能獲得更加精準(zhǔn)病理結(jié)果，緩解占位性壓迫、顱壓升高等癥狀，同時(shí)減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為下一步綜合治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)。多個(gè)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及薈萃分析證實(shí)全切腫瘤是影響患者預(yù)后的重要因素[11]。老年GBM患者因其身體功能狀態(tài)較年輕患者有明顯差異，且患者常服用多種藥物，不僅增加了肝、腎負(fù)擔(dān)，更存在因?yàn)樗幬锏南嗷プ饔迷黾勇樽硪馔獾娘L(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于老年GBM患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病史較長的患者預(yù)后較差，該類患者在手術(shù)中獲益較低，考慮患者存在胰島素抵抗的病理生理狀態(tài)，體內(nèi)胰島素含量病理性增高，使胰島素樣生長因子1受體(IGG-1R)信號(hào)通路被激活，而該通路被認(rèn)為是主要參與腫瘤細(xì)胞的增殖，激活該通路往往預(yù)示患者預(yù)后不良[12，13]。此外因老年患者的機(jī)體及重要臟器逐漸衰退易致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增高，包括顱內(nèi)感染、肺部感染、電解質(zhì)紊亂等，有些患者因此難以度過圍手術(shù)期。

2.1 術(shù)前評(píng)估 老年患者相較于年輕患者在圍手術(shù)期管理困難，因此術(shù)前對于其詳細(xì)評(píng)估尤為重要。手術(shù)方案制定不僅考慮能否切除腫瘤，更要關(guān)注患者預(yù)期生存時(shí)間及生活質(zhì)量[14]。目前用于老年GBM患者術(shù)前評(píng)分有卡式評(píng)分(KPS)、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分及合并癥指數(shù)(CCI)?？紤]ECOG評(píng)分過于簡化且CCI指數(shù)僅考慮患者合并癥水平，因此不推薦使用該兩項(xiàng)評(píng)分，推薦使用KPS評(píng)分。目前關(guān)于老年GBM患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，以KPS評(píng)分超過70分為界，術(shù)前評(píng)分達(dá)到70分的患者考慮其可耐受麻醉及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，推薦行手術(shù)治療，根據(jù)最新的國家診療規(guī)范，KPS評(píng)分可放寬至60分。

2.2 圍手術(shù)期管理 術(shù)前基于患者病史對患者進(jìn)行全面評(píng)估，完善心肺功能檢查，手術(shù)方案以保留神經(jīng)功能和改善生活質(zhì)量為主要目的，盡量做到手術(shù)切除病灶，對于不能耐受手術(shù)或功能區(qū)腫瘤難以切除的患者，行神經(jīng)導(dǎo)航下活檢術(shù)或立體定向活檢術(shù)，為后期治療提供大體病理及分子病理依據(jù)；術(shù)中考慮老年患者對缺血缺氧耐受性差，盡量減少出血并爭取縮短手術(shù)時(shí)間利于患者盡早恢復(fù)；術(shù)后控制患者血壓及補(bǔ)液速度以維持出入量平衡，同時(shí)檢測肝腎功能變化維持水電解質(zhì)穩(wěn)定，考慮老年患者存在腦萎縮，代償空間增大，顱內(nèi)高壓發(fā)生率相對較低，可給予患者相對緩和且對腎功能影響小的甘油果糖進(jìn)行脫水治療[15]。

2.3 切除范圍 目前對于切除范圍的定義較模糊，在南方醫(yī)院一項(xiàng)手術(shù)對于老年患者預(yù)后影響的回顧性研究分析，當(dāng)患者基礎(chǔ)情況可(KPS>70分)，擴(kuò)大切除與切除強(qiáng)化灶或部分切除有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明患者能在擴(kuò)大切除中獲益；當(dāng)患者基礎(chǔ)情況較差(KPS<70分)，擴(kuò)大切除與完全切除強(qiáng)化灶無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與部分切除差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在患者基礎(chǔ)水平一般時(shí)，不必追求擴(kuò)大切除，行全部切除可使患者獲得相同獲益。由此可見，手術(shù)對于患者是一把雙刃劍，術(shù)前功能狀態(tài)差的患者行擴(kuò)大切除勢必承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)，易并發(fā)術(shù)后并發(fā)癥，延長住院時(shí)間減少獲益。對于KPS<70分的患者，不必行激進(jìn)的手術(shù)，術(shù)中應(yīng)盡量縮短手術(shù)時(shí)間，使患者順利度過圍手術(shù)期[12]。在意大利洛扎諾癌癥中心一項(xiàng)回顧性研究中有相同結(jié)論。行擴(kuò)大切除的患者，2年生存率可達(dá)到62.5%，而在全切除組和部分切除組僅有20%，活檢組卻接近0，可見最大程度的安全切除腫瘤可使患者獲益。但并不意味著所有老年患者行擴(kuò)大切除手術(shù)，而是根據(jù)患者術(shù)前功能狀態(tài)及存在的合并癥進(jìn)行評(píng)估，對于不能將腫瘤切除超過80%的患者，可行活檢術(shù)明確病理結(jié)果[16]。在美國加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校神經(jīng)科學(xué)中心一項(xiàng)回顧性分析中，收集2005～2010年所有上報(bào)到癌癥中心的膠質(zhì)瘤患者，年齡超過18歲的成年患者2 707例，其中18～70歲的年輕組有1 960例(73.4%)，而大于70歲的老年組占710例(26.6%)，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年組單純接受活檢比例明顯高于年輕組(17.9% vs 7.6%)，而接受綜合治療的老年組明顯低于年輕組(26% vs 51.8%)。在亞組分析中，老年手術(shù)患者中活檢組總生存期(OS)3個(gè)月，相比于部分切除(STR)組的生存期5個(gè)月與擴(kuò)大切除組(GTR)生存期的6個(gè)月明顯縮短。不難發(fā)現(xiàn)老年GBM患者的治療偏于保守，相比于活檢治療，更積極的治療能使老年GBM患者受益。但深入研究發(fā)現(xiàn)，STR組與GTR組患者OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。其他文獻(xiàn)報(bào)道，在基礎(chǔ)情況一致的情況下，行擴(kuò)大切除的患者有更大獲益[4,18,19]。因此目前認(rèn)為切除范圍是老年GBM患者獨(dú)立的預(yù)后因素。且因組織活檢取得的標(biāo)本量較少，能否獲得滿意病理結(jié)果仍存在爭議，因此對老年患者僅行活檢仍存在爭議[20]。因此目前對于基礎(chǔ)情況可，術(shù)前KPS評(píng)分能達(dá)到70分的患者多建議行手術(shù)切除術(shù)，必要時(shí)可行擴(kuò)大切除。

3 老年GBM的放射治療

放射治療可抑制甚至殺滅殘存腫瘤細(xì)胞，延長患者生存期及無進(jìn)展生存期(PFS)，已作為目前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。對于老年患者，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其同樣可使患者獲益。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，術(shù)后行放射治療較僅給予最佳支持治療可使患者明顯獲益并提高生存質(zhì)量(29.1周vs 16.9周)，且治療過程中未出現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。在近期一項(xiàng)大型回顧性研究亞組分析中，老年患者僅接受手術(shù)164例(23.1%)，而手術(shù)后接受放射治療61例(8.6%)，術(shù)后行放射治療組較僅接受手術(shù)組生存期明顯延長(3個(gè)月vs 5個(gè)月)[17]。

老年患者因各系統(tǒng)及臟器功能下降、KPS評(píng)分降低、營養(yǎng)不良等情況，因此制定適合老年人的放療劑量及療程十分必要。有相關(guān)報(bào)道短程大分割放療較目前標(biāo)準(zhǔn)化連續(xù)放療方案未體現(xiàn)出劣勢，且能減少患者放療持續(xù)時(shí)間，降低腦干、視神經(jīng)等損害的風(fēng)險(xiǎn)。早期ROA等開展的一項(xiàng)前瞻性研究，大分割放療對比標(biāo)準(zhǔn)劑量放療方案的效果，標(biāo)準(zhǔn)放療組(60 Gy，30次)較大分割放療組(45 Gy，15次)未能體現(xiàn)出生存優(yōu)勢，中位生存期分別5.1個(gè)月與5.6個(gè)月。大分割放療能減少放療頻次，縮短老年患者治療時(shí)間，增加其依從性[22]。一項(xiàng)基于美國癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，收集1998～2011年期間被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的老年患者，共有4 598例患者，其中304例(6.6%)接受短程大分割治療方案(SCRT)，4 294例(93.4%)接受了標(biāo)準(zhǔn)治療方案(LCRT)。數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)，SCRT組與LCRT組中位年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78歲vs 75歲)，SCRT組患者年齡更大，且中位生存期同樣有差異(4.9個(gè)月vs 9個(gè)月)。結(jié)果表明SCRT組有更差的預(yù)后且易合并并發(fā)癥?？紤]SCRT組基礎(chǔ)水平更差、KPS評(píng)分更低，且該組多選擇活檢而非手術(shù)切除，因此結(jié)果與其他文獻(xiàn)報(bào)道有一定偏差[23]。目前老年GBM患者最優(yōu)的放療方案及放療劑量仍無定論，但根據(jù)目前NCCN指南和其他研究結(jié)果認(rèn)為短程大分割放療能使老年GBM患者在治療時(shí)獲益。

4 老年GBM患者的化學(xué)治療

對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤單純手術(shù)后腫瘤極易復(fù)發(fā)，術(shù)后行化學(xué)治療是患者必經(jīng)之路，雖然由于血腦屏障、藥物毒性、誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥性等原因，難獲得滿意的治療預(yù)后，但根據(jù)近年來國內(nèi)外大型隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，輔助化療能延長GBM患者生存時(shí)間[24]。雖然目前能用于化療的藥物較多，包括替莫唑胺、亞硝基脲類的尼莫司汀、植物類的長春新堿及鉑類抗腫瘤藥物，但對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者尤其是老年患者目前一線用藥仍是替莫唑胺。替莫唑胺是甲基化藥物，屬于第二代烷化劑，因透過血腦屏障效果可，在腦脊液中血藥濃度達(dá)到30%，且具有不良反應(yīng)較小的優(yōu)勢。

MGMT基因甲基化與患者術(shù)后接受替莫唑胺治療的GBM患者生存時(shí)間密切相關(guān)，在一項(xiàng)薈萃分析中，收集2003～2013年符合要求34篇文獻(xiàn)，共有4 097例患者，分析結(jié)果提示具有MGMT甲基化的患者能獲得更長的生存期及PFS[25]。一項(xiàng)關(guān)于單獨(dú)替莫唑胺化療對比標(biāo)準(zhǔn)放射治療的前瞻性研究，收集2005年5月15日～2009年11月2日被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者，且年齡>65歲、KPS評(píng)分>60分。入組患者有584例，只接受一種治療方案的患者有373例，其中替莫唑胺組有195例，標(biāo)準(zhǔn)放療組有178例?；熃M給予100 mg/m2的替莫唑胺，連續(xù)化療1周后休息1周，持續(xù)6周；標(biāo)準(zhǔn)放療組給予總劑量54～60 Gy，分30次完成照射?；熃M與放療組OS(8.6個(gè)月vs 9.6個(gè)月)、PFS(3.3個(gè)月vs 4.7個(gè)月)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在209例參與分子病理檢測的患者中有73例MGMT甲基化，亞組分析MGMT甲基化的患者有更長的OS(11.9個(gè)月vs 8.2個(gè)月)。且接受替莫唑胺化療的甲基化患者較單獨(dú)接受放射治療的患者有更長的PFS(8.4個(gè)月vs 4.6個(gè)月)，而無甲基化的患者PFS明顯縮短(3.6個(gè)月vs 4.6個(gè)月)。由此可見，MGMT甲基化可作為GBM患者預(yù)后的重要指標(biāo)，且甲基化患者在化療中可有更大獲益[26]。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中，在年齡超過60歲的患者中標(biāo)準(zhǔn)放射治療較單獨(dú)替莫唑胺化療能獲得更長的OS(8.3個(gè)月vs 6個(gè)月)，但隨著年齡的增長，年齡超過70歲的患者更能從化療和短程放射治療中獲益，尤其是MGMT甲基化的患者[27]。在加拿大CCTG組織的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，對于老年患者尤其是年齡超過70歲的患者接受短程放射治療加替莫唑胺較單獨(dú)放射治療更能使患者獲益[28]。目前指南推薦在腫瘤最大限度切除后行放射治療和化療的綜合治療，使患者更能獲益，延長患者的生存時(shí)間。

5 老年GBM患者的免疫治療

腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，通過激發(fā)、增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答或應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸入宿主體內(nèi)，協(xié)調(diào)機(jī)體免疫系統(tǒng)從而達(dá)到抑制腫瘤生長甚至殺滅腫瘤目的。雖然免疫治療在黑色素瘤、血液系統(tǒng)腫瘤中已顯示出良好的抗腫瘤特性，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中該方案仍處于研究的初期階段[29]。最新研究發(fā)現(xiàn)，腦組織同其他組織相同，具有通過淋巴管與外周免疫系統(tǒng)相互連接的功能[30]，這種顛覆性的發(fā)現(xiàn)使膠質(zhì)瘤的治療轉(zhuǎn)移到大腦免疫微環(huán)境中。目前研究的熱點(diǎn)主要聚焦在以下方面：①免疫檢查點(diǎn)治療；②過繼免疫治療；③腫瘤疫苗。免疫檢查點(diǎn)治療：T細(xì)胞表面具有能降低T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答的抑制性受體，這些受體可作為免疫檢查點(diǎn)，能避免免疫系統(tǒng)的長期或不適當(dāng)激活。但此方面研究在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域仍處于初步階段[31]。過繼免疫治療：通過將致敏淋巴細(xì)胞或其產(chǎn)物輸注給免疫應(yīng)答低的患者體內(nèi)，可使他們獲得抗腫瘤的能力。該方案目前被認(rèn)為在腫瘤免疫治療中有具有廣闊遠(yuǎn)景，但如何得到持久的免疫應(yīng)答是主要問題。免疫疫苗：腫瘤疫苗可通過腫瘤細(xì)胞或其抗原激活機(jī)體產(chǎn)生特異性體液免疫及細(xì)胞免疫來抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，從而達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。目前正在研發(fā)的腫瘤疫苗有以下幾類，包括熱休克蛋白、多肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗等。目前免疫治療在GBM治療方面仍處在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫治療在GBM患者極具潛力[32]。對于老年患者，考慮其隨著年齡的增長機(jī)體功能逐漸下降且存在免疫衰老現(xiàn)象，目前將免疫治療用于老年GBM患者的療效仍存在爭議，目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)將老年人群納入研究，此將為老年患者的免疫治療提供新的證據(jù)。

綜上所述，老年GBM患者相對于年輕患者無論是OS還是PFS均有較大差距，且其身體素質(zhì)差、KPS評(píng)分低或合并有其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大多采取保守治療，預(yù)后更差?；仡櫹嚓P(guān)文獻(xiàn)，在老年患者身體狀況允許或KPS評(píng)分能達(dá)到60分時(shí)，仔細(xì)評(píng)估患者身體狀況，若能耐受手術(shù)應(yīng)盡量給予患者擴(kuò)大切除，術(shù)后給予放射治療和化學(xué)治療，患者能獲得更好的預(yù)后。而對于身體狀況差，行手術(shù)治療有較大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可行立體定向活檢或?qū)Ш较禄顧z取得病理結(jié)果，對于MGMT甲基化患者可行單獨(dú)替莫唑胺化學(xué)治療，而非甲基化患者可行短程大分割放射治療。目前對于老年原發(fā)性GBM患者的臨床研究仍較少，雖然目前有很多新的治療手段，包括干細(xì)胞治療、分子靶向治療、電場治療等，但這些新技術(shù)研究的熱點(diǎn)仍是復(fù)發(fā)GBM的患者。