DC-CIK細(xì)胞免疫治療對非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的影響

吳潔清 陳志軍 王海峰 寇小格

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，隨著生活方式和環(huán)境等因素的改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前已成為我國最常見的惡性腫瘤[1]。肺癌又分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)，其中NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌。NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%左右，約75%的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率較低[2]。

細(xì)胞生物治療是近年來逐漸開展的1種新的腫瘤治療方法，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK，cytokine-induced killers)是1種可在體外被誘導(dǎo)并大量增殖的且具有腫瘤殺傷作用的免疫細(xì)胞[3]；而樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)是1類高效的抗原提呈細(xì)胞，它主要通過Ⅱ型組織相容性抗原等途徑呈遞腫瘤抗原，因此可以有效地對抗腫瘤細(xì)胞的免疫逃脫機(jī)制[4]。因此，聯(lián)合應(yīng)用CIK 細(xì)胞和 DC 細(xì)胞，能夠充分調(diào)動患者免疫功能，改善機(jī)體對腫瘤的免疫耐受，更好地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。

手術(shù)治療是NSCLC首選和最主要的治療方式，也是惟一能使NSCLC患者獲得治愈的治療方式，然而術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，可能的原因是術(shù)后機(jī)體依然有殘留的癌細(xì)胞[6]，因此提高患者的免疫力，有效清除術(shù)后殘留的癌細(xì)胞，對防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有極其重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2013年12月期間在我院胸外科行肺癌根治術(shù)的90例NSCLC患者，其中男性58例、女性32例，年齡37～ 75歲，中位年齡59歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC；②患者一般狀態(tài)良好，無手術(shù)禁忌的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC；③無合并其他腫瘤；④術(shù)前、術(shù)后以及隨訪時均行胸部CT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等重要器官的疾病而無法耐受細(xì)胞采集者；合并嚴(yán)重感染，或粒細(xì)胞、血小板減少等影響細(xì)胞數(shù)量以及質(zhì)量的患者；合并嚴(yán)重凝血功能障礙的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組 術(shù)后隨機(jī)將患者分為兩組:①DC-CIK細(xì)胞免疫治療組43例，術(shù)后進(jìn)行DC-CIK細(xì)胞免疫治療;②對照組47例，術(shù)后未行任何輔助治療。兩組患者性別、年齡、病理分類和腫瘤分期比較均無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2.2 DC-CIK 治療 DC-CIK細(xì)胞的聯(lián)合培養(yǎng)參照文獻(xiàn)[7]進(jìn)行，細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)3天后開始應(yīng)用，在第4、8、12、16天回輸DC-CIK細(xì)胞，5×109/次，4次為1個療程，共接受6個療程的治療。

1.2.3 隨訪 患者術(shù)后每2個月門診復(fù)查一次。常規(guī)行血常規(guī)、全腹B超和胸部CT檢查，當(dāng)懷疑有腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時，進(jìn)一步行強(qiáng)化CT或穿刺活組織檢查，術(shù)后隨訪至2015年12月或隨訪至患者死亡日期止。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量和計數(shù)資料差異性比較分別采用t檢驗和χ2檢驗。以P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后情況比較

本研究中接受DC-CIK細(xì)胞免疫治療的實驗組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為9.3%(4/43)，對照組為19.1%(9/47)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.76，P=0.184)。實驗組術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率為30.2%(13/43)，對照組為53.2%(25/47)，兩者差異有統(tǒng)計意義(χ2=4.85，P=0.028)。

本研究中接受DC-CIK細(xì)胞免疫治療的實驗組術(shù)后1年生存率為95.3%(41/43)，對照組為89.4%(42/47)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.12，P=0.289)。實驗組術(shù)后3年生存率為86.7%(37/43)，對照組為70.2%(30/47)，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.54，P=0.033)。

2.2 不良反應(yīng)

實驗組接受DC-CIK細(xì)胞免疫治療過程中有6例患者出現(xiàn)體溫升高，28例出現(xiàn)興奮、失眠癥狀，以上患者未行特殊治療，癥狀不超過24 h，可自行緩解，在所有的DC-CIK生物治療實驗組患者中,無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因是因為機(jī)體本身免疫力低下，不能有效清除惡變和突變的細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)是人體內(nèi)重要的高效專職抗原提呈細(xì)胞,能夠識別腫瘤細(xì)胞抗原，并能把識別信號傳遞給CIK細(xì)胞，從而使CIK細(xì)胞能夠識別并及時殺傷腫瘤細(xì)胞[8]。CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞是細(xì)胞免疫治療的2個重要組成部分，兩者聯(lián)合可提供高效的免疫反應(yīng)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日趨完善，DC-CIK細(xì)胞免疫治療在臨床中逐漸開展。實驗研究表明：DC和CIK共培養(yǎng)能同時促進(jìn)CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞的增殖和免疫功能[9]，化療后應(yīng)用DC-CIK細(xì)胞可有效抑制腫瘤細(xì)胞增至，甚至可使腫瘤完全消失；而且DC-CIK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)對機(jī)體的免疫功能不產(chǎn)生危害，應(yīng)用DC-CIK細(xì)胞作為腫瘤放化療和手術(shù)后的輔助治療被認(rèn)為有重要的臨床意義[10]。

在NSCLC方面，目前已有眾多的研究報道DC-CIK生物治療可以改善一些中晚期NSCLC患者的免疫功能和一般狀況，具有一定的抗腫瘤效果，且副作用較小，DC-CIK生物治療聯(lián)合放化療能夠延長生存期,并改善患者的生活質(zhì)量。楊莉莉等[11]報道DC+CIK聯(lián)合常規(guī)化療能夠延長晚期NSCLC患者的生存期,提高患者的生存率和生活質(zhì)量。許濤等[12]將70例局部晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為兩組，對照組35例,給予培美曲塞/卡鉑同步放化療的治療方案，實驗組35例,給予培美曲塞/卡鉑同步放化療聯(lián)合DC-CIK的治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組和實驗組的1年、2年總生存率分別為72.8%、39.1%和73.5%、50.4%,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時實驗組治療后的CD3+ CD4+T淋巴細(xì)胞、CD56+ NK細(xì)胞比例及CD4/CD8細(xì)胞比率較對照組明顯升高，該研究認(rèn)為DC-CIK治療能明顯提高患者的細(xì)胞免疫能力,減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,延長患者遠(yuǎn)期生存時間,可推薦用于局部晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的臨床治療。但是，以往DC-CIK生物治療的研究集中在晚期無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者上,對可手術(shù)的患者特別是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn),對實驗組的NSCLC患者術(shù)后給予6個療程的DC-CIK生物治療后,1年的復(fù)發(fā)率和生存率無明顯差異，可能與本組的樣本量較小有關(guān)，但3年的復(fù)發(fā)率和生存率比較提示實驗組能夠顯著減少復(fù)發(fā)和改善生存。此外,在所有的DC-CIK生物治療實驗組患者中,無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，提示DC-CIK生物治療治療是安全的。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后給予DC-CIK生物治療可以延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者生存。但本研究的樣本量較小，且為非隨機(jī)對照研究，今后仍需高質(zhì)量的大樣本多中心的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證本研究的結(jié)果。