mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌中的研究進展

薛晨 楊建征 石光 于瓊 唐艷

作者單位：130041 吉林省長春市，吉林大學第二醫(yī)院腫瘤血液科（薛晨，石光，于瓊，唐艷）；腫瘤放療科（楊建征）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因，據(jù)估計2018年女性乳腺癌新診斷病例約為210萬例［1］。年齡是乳腺癌的獨立危險因素，乳腺癌發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增長而增加［2］。與年輕病人相比，老年人乳腺癌的預后較差，生存率較低［3］。除了年齡因素，經(jīng)濟發(fā)展、社會環(huán)境、生活習慣等的改變也造成我國老年乳腺癌發(fā)病率逐年上升［4］，因此積極治療老年乳腺癌并提高其生活質(zhì)量迫在眉睫。

多數(shù)老年乳腺癌病人因激素受體（HR）陽性及人表皮生長因子受體-2（HER2）陰性［5］而選擇內(nèi)分泌治療，但部分病人隨后出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥現(xiàn)象，從而導致疾病進展。目前研究認為，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及內(nèi)分泌治療的耐藥均與病人體內(nèi)信號通路異常關系密切，近年來針對這些異常信號通路的分子靶向治療已成為乳腺癌治療研究的熱點。參與乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關的信號通路很多，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）／蛋白激酶（Akt）／哺乳動物雷帕霉素（mTOR）通路是研究熱點之一。雖然已有許多該通路的靶向藥物進入乳腺癌有關的臨床研究，但目前只有一種藥物被美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準用于HR陽性、HER2陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性病人，即mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）。依維莫司因其聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯示出較好的療效，尤其被應用于內(nèi)分泌治療失敗、耐藥或難治性晚期乳腺癌病人。本文主要就mTOR抑制劑在乳腺癌抗腫瘤機制、克服內(nèi)分泌耐藥機制及依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的幾個大型Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗中針對老年乳腺癌的數(shù)據(jù)結果做一綜述，旨在客觀評述該藥治療老年乳腺癌的療效及安全性，以指導臨床對老年乳腺癌病人正確規(guī)范使用mTOR抑制劑。

1 mTOR抑制劑在乳腺癌中的抗腫瘤機制

參與乳腺癌發(fā)生的信號通路有：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K／AKT／mTOR、表皮生長因子受體（EGFR）、HER-2、胰島素樣生長因子 1 受體（IGF-1R）信號通路等［6-7］。 PI3K／AKT／mTOR 通路是其中熱點之一，它在抑制細胞凋亡、促進細胞生長、調(diào)節(jié)細胞周期、促進腫瘤血管生成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著重要作用［8］。

mTOR是一種高度保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，通過多種信號轉(zhuǎn)導途徑介導細胞生長、增殖、血管生成及代謝過程［9］。它由mTORC1和mTORC2兩個不同的細胞信號復合物組成。其中起關鍵作用的是mTORC1，當mTOR信號通路被過度激活時，在細胞內(nèi)的mTORC1通過其下游的翻譯抑制分子4EBP1和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6核糖體蛋白激酶（S6K1）傳遞增殖信號，分別控制特定亞組mRNA的翻譯，進而增強蛋白質(zhì)的合成，促進腫瘤細胞的生長和增殖［9］。mTOR信號通路過度激活與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關，大約70%乳腺癌會出現(xiàn)mTOR信號通路過度激活。同源性磷酸酶-張力蛋白的缺失、PI3KCA的基因突變和AKT的異?；罨鶗е耺TOR信號通路過度激活［10］。mTOR抑制劑通過阻斷mTOR信號通路，在乳腺癌治療中發(fā)揮抗腫瘤作用，多數(shù)情況下藥物（如依維莫司等）都是針對 mTORC1 靶點［11］。

2 mTOR抑制劑在乳腺癌中逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的機制

目前研究發(fā)現(xiàn)，導致乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的分子機制主要有雌激素受體（ER）突變、細胞生長信號通路異常激活兩大類［12］。

ER有ERα和ERβ兩種亞型。正常乳腺組織中，ERα在乳腺上皮表達，而ERβ則少量表達，ESR1基因編碼ERα蛋白，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關［13-14］。ESR1基因點突變是導致內(nèi)分泌耐藥的主要機制［15］。有資料顯示，在既往接受過內(nèi)分泌治療的乳腺癌病人中，ESR1基因突變率高達20%～50%［16］。 另外，長期雌激素治療導致ER表達減少，使抵抗該途徑的治療效應減弱，進而引起繼發(fā)耐藥。

細胞生長信號通路主要有 EGFR、PI3K／AKT／mTOR、IGFR、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）及細胞周期檢查點改變等。ER信號通路和PI3K／AKT／mTOR信號通路的交叉部分，為腫瘤細胞提供逃逸途徑［11］。因此，阻滯它們異常交互的靶點，是解決內(nèi)分泌耐藥的一種新方法。

研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇與核內(nèi)ERα結合后可調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生基因組效應；也可與細胞膜上或附近的ERα結合，啟動EGFR途徑，激活下游PI3K等信號通路，產(chǎn)生非基因組效應。細胞膜ERα可激活EGFR及PI3K／AKT信號通路，反過來PI3K／AKT信號通路也可影響ER的表達及活性，這種雙向調(diào)節(jié)決定了乳腺癌對治療的反應［11，17-20］。 S6K1是 mTOR 復合體的底物，也是細胞增殖的調(diào)節(jié)因子。S6K1可以通過磷酸化激活ERα的功能結構域，使ERα通過轉(zhuǎn)錄雌激素靶基因促進乳腺癌細胞的增殖［21］。 PI3K／AKT／mTOR信號通路的異常激活和 ERs（ERα、ERβ）之間通過mTORC1和ER產(chǎn)生交互調(diào)節(jié)，使腫瘤細胞失去對內(nèi)分泌治療的敏感性而產(chǎn)生耐藥［22］。因此，抑制PI3K／AKT／mTOR途徑可能是恢復乳腺癌激素敏感性的一個有價值的途徑［23］。

3 依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌治療中的應用

目前臨床研究結果表明，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯示出較好的療效，能為內(nèi)分泌治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌病人帶來臨床獲益。以下就已公布的臨床試驗結果中有關老年乳腺癌的數(shù)據(jù)逐一進行介紹。

3.1 依維莫司聯(lián)合依西美坦 美國FDA和歐洲EMA分別批準依維莫司聯(lián)合依西美坦用于來曲唑或阿那曲唑治療失敗的晚期HR陽性及HER2陰性乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療［24］，是基于一項隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗（BOLERO-2試驗）的Ⅲ期臨床研究［25］。該研究評估了724例使用非甾體類芳香酶抑制劑治療后發(fā)生疾病復發(fā)或進展的晚期ER陽性的絕經(jīng)后乳腺癌婦女，其研究人群包括38%（275／724）的≥65歲的病人和22%（164／724）≥70歲的病人。與依西美坦加安慰劑（單藥組）相比，依維莫司聯(lián)合依西美坦（聯(lián)合組）老年病人的中位無進展生存期（progress free survival，PFS）由1.51個月延長至6.77個月［危險比（HR）=0.45；95%置信區(qū)間（CI）：0.30～0.68］。 這些結果與在整個人群中觀察到的結果大致相同（中位PFS：聯(lián)合組7.8個月比單藥組3.2個月；HR=0.45；95%CI：0.38～0.54；P＜0.0001）［26］。 與單藥組 70 歲病人相比，聯(lián)合組的臨床受益率（clinical benefit rate，CBR）也顯著提高（35.5%比23.3%）。在接受依維莫司聯(lián)合依西美坦治療的老年人中，口腔炎（49%）、疲勞（38%）、食欲減退（36%）和腹瀉（36%）是最常見的不良反應，其3～4級不良反應的發(fā)生率略高于年輕病人。因此，用藥前對病人不良反應的告知及干預是十分重要的。早期干預可減輕病人的不良反應，同時減少刺激性食物的攝入對口腔炎也有益處。癥狀輕微時，可以使用無酒精漱口液、0.9%生理鹽水或康復新液漱口；如果癥狀嚴重，可以加用鎮(zhèn)痛藥或激素，如有必要，可以減少劑量甚至停止藥物［27］。由于mTOR還參與血糖的調(diào)控，高血糖也是其常見的不良反應之一。因此，在用藥過程中應注意血糖的監(jiān)測，必要時應給予適當干預［28］。另外，在接受聯(lián)合治療的年齡≥70歲的老年病人中，因3～4級不良反應的發(fā)生率略高，導致停藥的不良反應（17.4%）高于年輕病人（6.3%）［25］。 然而，劑量減少不受年齡的影響。

另外，歐洲一項BALLET試驗評估了2133例絕經(jīng)后乳腺癌病人（包括563例年齡≥70歲的婦女）應用依維莫司聯(lián)合依西美坦的安全性［29］。老年病人中有10.3%出現(xiàn)了與治療有關的嚴重急性呼吸道感染，而年輕病人中這一比例為7.8%；老年病人與非老年病人中的3～4級不良反應主要為口腔炎（12.3%比8.3%）、乏力（5.7%比 2.9%）和高血糖（4.6%比2.3%）。有11.2%的老年病人和8.9%的年輕病人發(fā)生非傳染性肺炎?？傊?，BOLERO-2和BALLET這兩個試驗提出的安全性數(shù)據(jù)是一致的，然而，除了充分的監(jiān)測和早期管理，并沒有提出具體的建議。

3.2 依維莫司聯(lián)合他莫昔芬 目前關于依維莫司聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺癌尚無明確的老年組數(shù)據(jù)，但一項TAMRAD的Ⅱ期開放標簽隨機試驗中，病人的中位年齡為 64（41～86）歲，多數(shù)為老年病人［30］。 該研究測試了他莫昔芬聯(lián)合依維莫司治療的臨床療效，主要終點是CBR，定義為在6個月內(nèi)所有完全響應、部分響應或病情穩(wěn)定病人的百分比。結果顯示：單獨使用他莫西芬和他莫西芬加依維莫司治療6個月后的CBR為42%比61%（P=0.045）；疾病進展時間（time to progress，TTP）為 4.5 個月比 8.6 個月（P=0.002）；聯(lián)合使用可使進展風險降低 46%（HR=0.54；95%CI：0.36～0.81）；死亡風險降低了 55%（HR=0.45；95%CI：0.24～0.81）。但他莫昔芬聯(lián)合依維莫司相關的主要不良反應為疲勞、口腔炎、皮疹、厭食癥和腹瀉。

3.3 依維莫司聯(lián)合來曲唑 一項開放、單臂、國際多中心Ⅱ期BOLERO-4試驗報道了依維莫司聯(lián)合來曲唑作為HR陽性和（或）HER2陰性晚期乳腺癌一線治療的療效良好［31］。雖未設老年組，但接受聯(lián)合一線治療的202例婦女的中位年齡為64（58～70）歲。結果顯示：PFS為22個月（95%CI：18.1～25.1個月）；24個月的總生存率為78.7%（95%CI：72.1%～83.9%）；最常見的一線治療中斷的主要原因是疾病進展（51.5%）和藥物不良反應（15.8%）。接下來的50例病人開始依維莫司加依西美坦的二線治療，中位PFS為3.7個月（95%CI：1.9～7.4個月）；二線治療停藥最常見的原因是疾病進展（56%）。在一線治療中，最常見的全身性不良反應是口腔炎（68.8%），最常見的3～4級不良反應是貧血（10.4%）；二線治療中，最常見的不良反應是口腔炎和體質(zhì)量下降（20%），最常見的 3～4 級不良反應是高血壓（10%）［31］。

4 展望

綜上所述，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著提高內(nèi)分泌耐藥的老年晚期HR陽性病人的PFS，耐受性良好，但要注意不良反應的發(fā)生，做好提前告知與干預。我們期待更多安全有效的藥物應用于臨床，為乳腺癌病人尤其是老年乳腺癌病人服務。