乙酰半胱氨酸聯(lián)用還原型谷胱甘肽致遲發(fā)型過敏反應(yīng)一例

靳迺詩，何菊英，劉 耀，胡曉蕾，江 灝

1 病例資料

患者，男，65歲，因右背部隱痛1月余，伴進(jìn)食梗阻感2周，于2017年6月9日入院?；颊哂?017年5月進(jìn)食粽子時(shí)出現(xiàn)梗阻感，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，食管活檢確診為食管癌，來我院就診。否認(rèn)藥物及食物過敏史。

體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏85次/min，呼吸20次/min，血壓122/75 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞7.93×109/L，中性粒細(xì)胞3.83，血小板計(jì)數(shù)324×109/L，肝腎功能未見明顯異常。上腹部增強(qiáng)CT示：①食管中段(約胸6椎體水平)管壁局限性增厚，食管癌可能；②雙肺輕度肺水腫，肺尖少許胸膜下肺大泡；③雙肺散在纖維化灶及少許鈣化灶，鄰近胸膜增厚、黏連；④弓上動(dòng)脈、主動(dòng)脈及雙側(cè)冠狀動(dòng)脈多發(fā)鈣化；⑤肝左內(nèi)葉小囊腫，雙腎散在少許小囊腫。6月13日在全麻下行經(jīng)右胸、上腹部兩切口食管癌根治術(shù)，胃食管右胸頂吻合術(shù)。術(shù)后患者出現(xiàn)痰多，肺部聞及濕性啰音，胸片提示：雙肺紋理增多，左肺炎癥，左側(cè)胸腔積液可能，使用莫西沙星0.4 g，1次/d，頭孢噻利2 g，2次/d靜脈滴注抗感染治療，使用注射用蘭索拉唑30 mg，2次/d抑酸治療，術(shù)后第2天患者肝功能出現(xiàn)異常，ALT 119 IU/L，AST 88.3 IU/L，總膽紅素24.5 μmol/L，直接膽紅素8.7 mol/L，使用乙酰半胱氨酸注射液8 g，1次/d及還原型谷胱甘肽1.8 g，1次/d保肝治療，并停用莫西沙星注射液?；颊哂谌朐汉蟮?天，第4次靜脈滴注還原型谷胱甘肽約20 min時(shí)，出現(xiàn)心累、氣喘，全身大汗，心率107次/min，呼吸22次/min，血氧飽和度71%。立即停用藥物，并持續(xù)血壓及心電監(jiān)護(hù)。7 h后患者心累、氣喘癥狀消失，第2日晨測血氧飽和度97%；患者在6月18日22∶00靜脈滴注乙酰半胱氨酸注射液10 min后，再次出現(xiàn)心累，氣喘，全身大汗，心率110次/min，血壓121/69 mmHg，呼吸21次/min，血氧飽和度78%，立即停用乙酰半胱氨酸注射液，并持續(xù)血壓及心電監(jiān)護(hù)。持續(xù)3 h后癥狀緩解，血氧飽和度升至98%。直至6月27日患者出院，未再出現(xiàn)上述癥狀。

2 討論

遲發(fā)型過敏反應(yīng)又稱為Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，由效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同的抗原后，于24 h后出現(xiàn)的以單個(gè)核細(xì)胞(單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)浸潤和組織損傷為主的炎癥反應(yīng)。本例患者入院后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，使用乙酰半胱氨酸和還原型谷胱甘肽保肝治療，治療4 d后，患者在使用乙酰半胱氨酸注射液和還原型谷胱甘肽時(shí)出現(xiàn)呼吸抑制，出現(xiàn)類似心累、氣喘癥狀，考慮患者的呼吸抑制為乙酰半胱氨酸和還原型谷胱甘肽引起的藥物不良反應(yīng)。乙酰半胱氨酸注射液常在綜合治療基礎(chǔ)上用于肝衰竭早期治療，以降低膽紅素，提高凝血酶原活動(dòng)度，而文獻(xiàn)中報(bào)道該藥主要為對(duì)乙酰氨基酚過量中毒的特異性解毒劑[1]。本例患者總膽紅素24.5 μmol/L，直接膽紅素8.7 mol/L，僅輕微高于正常值上限，已經(jīng)使用了谷胱甘肽保肝治療，且該患者在住院期間并未使用過對(duì)乙酰氨基酚，可不必使用乙酰半胱氨酸注射液。乙酰半胱氨酸為還原型谷胱甘肽的前體藥物[2]，靜脈應(yīng)用可增加體內(nèi)谷胱甘肽的儲(chǔ)存，但患者在使用乙酰半胱氨酸的同時(shí)使用還原型谷胱甘肽，相當(dāng)于谷胱甘肽重復(fù)使用，屬于用藥錯(cuò)誤。

還原型谷胱甘肽臨床上被作為抗氧化劑，可通過抑制血清多種炎癥反應(yīng)因子及減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)避免肝臟損傷[2]，在臨床中應(yīng)用廣泛，偶有不良反應(yīng)發(fā)生[3-4]，以皮疹等輕度不良反應(yīng)為主，也有發(fā)生嚴(yán)重過敏性的不良反應(yīng)[5-6],但嚴(yán)重的不良反應(yīng)均在初次使用還原型谷胱甘肽發(fā)生。而N-乙酰半胱氨酸的不良反應(yīng)很常見，但發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)少見，過敏的不良反應(yīng)發(fā)生率約3%，一般表現(xiàn)包括蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣和低血壓等[7]。該患者出現(xiàn)呼吸道阻塞癥狀，表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、氣短、心悸、喉頭有堵塞感、氣喘、臉色潮紅等，與嚴(yán)重的速發(fā)型過敏反應(yīng)表現(xiàn)類似，但為用藥4 d后發(fā)生，是遲發(fā)型過敏反應(yīng)。有研究顯示，靜脈注射乙酰半胱氨酸時(shí)如果出現(xiàn)劑量錯(cuò)誤，會(huì)導(dǎo)致很嚴(yán)重的后果[8]，Mant等[9]報(bào)道了15例患者使用了超過推薦劑量1.5～10倍的乙酰半胱氨酸，其中11例患者出現(xiàn)低血壓(6例)、惡心/嘔吐(4例)、潮紅(3例)、皮疹(3例)、水腫(2例)、心動(dòng)過速(2例)和支氣管痙攣(2例)不良反應(yīng)，且其中2例患者死亡，但死亡原因未知。Anon[10]報(bào)道了1例4歲男性患兒因使用雙倍推薦劑量的乙酰半胱氨酸注射后，出現(xiàn)紫紺、低血壓和心動(dòng)過速并死亡。而此例患者出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、氣短、心悸等遲發(fā)性過敏反應(yīng)，可能由于患者聯(lián)用還原型谷胱甘肽和其前體藥，相當(dāng)于雙倍劑量使用，還原型谷胱甘肽用量過大。

本例用藥錯(cuò)誤糾其原因，由于醫(yī)生對(duì)兩種藥物的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)了解不夠，導(dǎo)致重復(fù)用藥引起藥物不良反應(yīng)，臨床在保肝藥物聯(lián)用時(shí)，一定要詳細(xì)閱讀說明書，避免同類型保肝藥物聯(lián)用，并高度重視其不良反應(yīng)的發(fā)生。