生酮飲食干預(yù)多囊卵巢綜合征中國(guó)專家共識(shí)(2018年版)

江 波, 白文佩, 郁 琦, 阮祥燕, 楊 欣, 楊 蕊, 顧 蓓, 高洪偉, 張 煒, 吳 潔, 張 潔, 黃元華, 曲慶蘭0, 郝麗娟, 周寒鷹, 王允芳, 張 琚, 李 健, 李增寧, 郭增清, 周 莉, 宋新娜, 張片紅, 馬向華, 鄭 璇0, 翁 敏, 高 健, 朱翠鳳, 陳秋霞, 王艾麗, 白櫟然, 吳雪燕, 魯 樺, 王正平, 高 輝, 郝桂敏0, 李 予, 江 如, 張麗芳, 王亦雄, 錢 鋒

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院, 北京, 100038; 2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院, 北京, 100005; 3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院, 北京, 100006; 4. 北京大學(xué)人民醫(yī)院, 北京, 100044; 5. 北京大學(xué)第三醫(yī)院, 北京, 100083; 6. 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院, 上海, 200011; 7. 江蘇省人民醫(yī)院, 江蘇 南京, 210029; 8. 遼寧省大連市婦女兒童醫(yī)療中心, 遼寧 大連, 116037; 9. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院, 海南 ?？? 570102; 10. 山東省煙臺(tái)市毓璜頂醫(yī)院, 山東 煙臺(tái), 264000; 11. 重慶市婦幼保健院, 重慶, 400013; 12. 陜西省西安市西北婦女兒童醫(yī)院, 陜西 西安, 710061; 13. 寧夏回族自治區(qū)婦幼保健院, 寧夏回族自治區(qū) 銀川, 750001; 14. 四川省婦幼保健院, 四川 成都, 610031; 15. 河北醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 河北 石家莊, 050011; 16. 福建省腫瘤醫(yī)院, 福建 福州, 350005; 17. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 江蘇 蘇州, 215006; 18. 山東省毓璜頂醫(yī)院, 山東 煙臺(tái), 264000; 19. 浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 浙江 杭州, 310009; 20. 海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院, 上海, 200433; 21. 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 云南 昆明, 650032; 22. 吉林省吉林市北華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 吉林 吉林, 132013; 23. 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院, 廣東 深圳, 518110; 24. 浙江省衢州市柯城人民醫(yī)院, 浙江 衢州, 324000; 25. 蘇州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 江蘇 蘇州, 215123; 26. 大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 遼寧 大連, 116044; 27. 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 北京, 100016; 28. 山東省聊城大學(xué)生物制劑研究院, 山東 聊城, 252059; 29. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院; 北京, 100070; 30. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院, 河北 石家莊, 50000; 31. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院, 廣東 廣州, 510120; 32. 江西省婦幼保健院, 江西 南昌, 330006; 33. 山東省青島市婦女兒童醫(yī)院, 山東 青島, 266000; 34. 江蘇省揚(yáng)州市婦幼保健醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 5. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是中國(guó)育齡婦女的常見疾病，具有發(fā)病率高、高雄激素血癥患者比例高、繼發(fā)代謝綜合征比率高和重視程度低的“三高一低”特征。生活方式干預(yù)是PCOS患者首選的基礎(chǔ)治療，但是傳統(tǒng)的膳食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)化方式減肥效果并不理想。生酮飲食作為一種較為高效的體質(zhì)量管理方式，在PCOS的臨床應(yīng)用中具有較為廣闊的前景。本共識(shí)由婦科專家和營(yíng)養(yǎng)學(xué)專家共同撰寫，依據(jù)目前已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)借鑒生酮飲食在其他領(lǐng)域的應(yīng)用報(bào)道，提出專家共識(shí)，以期更完善地指導(dǎo)PCOS體質(zhì)量管理的臨床實(shí)踐。

1 多囊卵巢綜合征流行病學(xué)特征

1.1 多囊卵巢綜合征的概念

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的慢性婦科生殖內(nèi)分泌疾病，是導(dǎo)致育齡婦女不孕的常見原因之一。中國(guó)漢族育齡婦女PCOS患病率為5.61%(894/15 924), 其不孕不育率為6.36%[1]。

盡管發(fā)病率如此之高，但僅有9.6%的PCOS患者意識(shí)到自己患有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或婦科方面的疾病，僅5.9%的PCOS患者接受了治療，在接受了規(guī)范化治療的人群中療效也差強(qiáng)人意。

《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南(2018)》[2]指出: “PCOS病因不明，尚無有效的治愈方案，以對(duì)癥治療為主，需要長(zhǎng)期的健康管理”，同時(shí)還指出“生活方式干預(yù)是PCOS患者首選的基礎(chǔ)治療手段，尤其針對(duì)合并超重或肥胖的PCOS患者。生活方式干預(yù)應(yīng)在藥物治療之前和/或伴隨藥物治療時(shí)進(jìn)行?！比欢捎趥鹘y(tǒng)的膳食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)化方式周期長(zhǎng)，占據(jù)較長(zhǎng)的日常時(shí)間，多數(shù)患者難以堅(jiān)持，減肥效果并不理想。

1.2 多囊卵巢綜合征流行病學(xué)特征

分析中國(guó)PCOS的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，中國(guó)PCOS流行特征可以概括為“三高一低”，即發(fā)病率高、高雄激素血癥患者比例高、繼發(fā)代謝綜合征比例高和重視程度低。

1.2.1 發(fā)病率高: PCOS患病率占育齡婦女的5%～10%[3], 也就是說，每10個(gè)育齡婦女中就有1～2例PCOS患者，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全部惡性腫瘤的總發(fā)病率(每10萬人中400～500例，即0.4%～0.5%)。

1.2.2 高雄激素血癥患者比例高: 中國(guó)PCOS患者高雄激素血癥患病率約85%。PCOS患者卵巢在體內(nèi)過量的雄激素(尤其是睪酮)作用下，出現(xiàn)了低排卵或者不排卵的現(xiàn)象。肥胖，尤其是腹型肥胖與高雄激素血癥有關(guān)。脂肪組織含有大量的芳香化酶，而芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性更強(qiáng)的睪酮和雌酮，因此控制肥胖可以顯著改善高雄激素血癥及相關(guān)癥狀。

1.2.3 繼發(fā)代謝綜合征比例高: PCOS患者是糖耐量減低(IGT)和2型糖尿病的高危人群。PCOS患者既無胰島素結(jié)構(gòu)異常，也無胰島素抗體形成，同時(shí)也不存在肝臟對(duì)胰島素的清除能力改變。研究表明PCOS患者胰島素抵抗的原因是胰島素依賴受體酪氨酸磷酸化水平下降。高胰島素血癥可以: ① 直接上調(diào)17α-羥化酶的活性，從而促進(jìn)雄激素前體的合成。② 作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，增加GnRH的釋放，提高黃體生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)比例，增加卵巢雄激素的合成和分泌，抑制卵泡成熟。③ 導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)的增多，促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞LH依賴性雄激素的產(chǎn)生。

1.2.4 重視程度低: PCOS患者體質(zhì)量管理困難重重，內(nèi)分泌治療效果欠佳，加上醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為PCOS是一種良性但不能治愈的疾病，上述原因?qū)е禄颊呋騿适е委熜判?，或并不予以重視?/p>

基于美國(guó)1999年的人群研究發(fā)現(xiàn), 31.3%的PCOS患者伴有IGT, 7.5%可診斷為2型糖尿病。在2014年的相關(guān)研究中，通過為期2.6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，初始糖耐量正常的PCOS患者有11.6%轉(zhuǎn)化為IGT, 而基線IGT異常的PCOS患者, 33.3%轉(zhuǎn)化為2型糖尿病。因此, 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟早已將PCOS列為2型糖尿病的高危因素。同時(shí)，長(zhǎng)期的子宮內(nèi)膜增生、不能周期性脫落也是子宮內(nèi)膜癌的重要危險(xiǎn)因素。

因此，急需通過科學(xué)宣教等形式提高患者對(duì)PCOS的重視程度，積極就診。

諸多臨床實(shí)踐證實(shí)了生活方式干預(yù)是PCOS的一線治療策略。體質(zhì)量減輕10%～15%可以使部分患者恢復(fù)自發(fā)月經(jīng); 胰島素抵抗改善后, 40%～50%的PCOS患者在沒有藥物干預(yù)的情況下，可恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)。

2 生酮減脂的基本原理

生酮飲食是一個(gè)高脂肪、低碳水化合物與適量蛋白質(zhì)的特殊飲食結(jié)構(gòu)。生酮狀態(tài)下，機(jī)體切換為以脂肪分解為主的供能模式。肝臟將脂肪酸β氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A兩兩縮合為乙酰乙酸而合成酮體，釋放入血供肝外組織利用，從而達(dá)到減脂效果[4]。

2.1 生酮減脂在體質(zhì)量管理中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

與其他飲食方案相比，生酮飲食可較快降低體質(zhì)量。其原因如下: ① 蛋白質(zhì)和油脂的飽腹感強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致攝食減少; ② 酮體可以直接抑制食欲; ③ 胰島素水平下降，脂肪合成受抑制，脂肪分解增加; ④ 糖異生作用加大能量消耗; ⑤ 酮體作為含有能量的代謝中產(chǎn)物，從尿液等途徑外排等。

生酮飲食配合抗阻鍛煉，可以達(dá)到在減少體脂的同時(shí)不減少肌肉，甚至增加肌肉的效果[5]。2型糖尿病患者應(yīng)用生酮飲食可以顯著降低餐后血糖水平，減少血糖波動(dòng)，改善胰島素抵抗，降低血漿胰島素水平[6]。生酮飲食也可以改善脂肪肝，減輕脂肪肝導(dǎo)致的肝功能損害[7]。

2.2 生酮減脂在PCOS治療中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2015年Jennifer L等[8]報(bào)道，對(duì)PCOS患者進(jìn)行為期8周的低淀粉、低奶類的飲食干預(yù)發(fā)現(xiàn)，干預(yù)前后相關(guān)指標(biāo)變化：體質(zhì)量 (-8.61±2.34) kg,P<0.001; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI) (-3.25±0.88) kg/m2,P<0.001; 腰圍(-8.4±3.1) cm,P<0.001; 空腹胰島素(-17.0±13.6) μg/mL,P<0.001; 2 h胰島素(-82.8±177.7) μg/mL,P=0.03; 胰島素抵抗HOMA模型(-1.9±1.2),P<0.001; 總睪酮水平(-10.0±17.0) ng/dL,P=0.008; 游離睪酮水平-1.8 pg/dL,P=0.043。上述研究證實(shí)生酮、低碳水化合物飲食不僅能顯著改善PCOS患者的體質(zhì)量、胰島素抵抗，而且對(duì)PCOS并發(fā)的高雄性激素血癥也有顯著的作用。

John C等[9]報(bào)道，給予11例BMI大于27 kg/m2的PCOS患者小于20 g/d的碳水化合物攝入的生酮飲食，干預(yù)24周后的平均體質(zhì)量下降12%, LH/FSH下降36%, 空腹胰島素下降54%, 患者內(nèi)分泌紊亂顯著改善。

Maryam等[10]報(bào)道，每天輔助給予1 200 mg長(zhǎng)鏈ω-3不飽和脂肪酸可以顯著改善PCOS的慢性炎癥狀態(tài)，降低11.4%的空腹血糖和胰島素(-8.4%)水平，改善胰島素耐受(-21.8%)。

3 生酮減脂干預(yù)PCOS的推薦適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)

3.1 適應(yīng)證

根據(jù)2018年多囊卵巢綜合征中國(guó)治療指南，PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血，再符合以下2項(xiàng)中的1項(xiàng): ① 高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥; ② 超聲影像顯示為卵巢多囊樣表現(xiàn)，并排除其他引起高雄激素與排卵異常的疾病[11]。同時(shí), BMI≥24 kg/m2, 或體脂率≥28%。

3.2 禁忌證

3.2.1 代謝禁忌: 肉毒堿缺乏癥、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥、肉毒堿轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥、β-氧化酶缺乏癥、中鏈?；摎涿溉狈ΠY、長(zhǎng)鏈?；摎涿溉狈ΠY、短鏈?；摎涿溉狈ΠY、長(zhǎng)鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥、中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥、卟啉病等。

3.2.2 合并癥禁忌: 泌尿系統(tǒng)結(jié)石、腎衰病史或嚴(yán)重腎功能不全、家族性血脂異常、嚴(yán)重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎病史、嚴(yán)重糖尿病、活動(dòng)性膽囊疾病、脂肪消化障礙、嚴(yán)重心腦血管疾病等。

3.2.3 口服藥物禁忌: 抗癲癇藥如唑尼沙胺、妥泰和乙酰唑胺可引起酸中毒，與生酮飲食一起治療會(huì)加重酸中毒[12]。

3.2.4 特殊狀況禁忌: 懷孕、哺乳、正在感染者、進(jìn)食困難者，不能配合的患者。

3.3 不良反應(yīng)及對(duì)策

3.3.1 低血糖: 使用“柔性生酮”的方式，分1～2周時(shí)間逐步降低碳水化合物的攝入量可顯著減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生。血糖≥2.2 mmol/L時(shí)，如無癥狀可以不處理; <2.2 mmol/L時(shí)，可給予橙汁或葡萄糖口服等對(duì)癥處理。

3.3.2 虛弱、頭暈和疲勞: 疲勞、眩暈、乏力或顫抖的感受可能是由于機(jī)體脫水和/或礦物質(zhì)的喪失所致，補(bǔ)充礦物質(zhì)水和綠葉蔬菜可以顯著改善。

3.3.3 便秘: 便秘可能與膳食纖維攝入不足有關(guān)，也有可能與鎂缺乏、脫水相關(guān)?？梢允褂么龠M(jìn)腸道蠕動(dòng)的藥物[如甲氧氯普胺(胃復(fù)安)]、補(bǔ)充鎂劑、補(bǔ)充膳食纖維等來解決。

3.3.4 酮癥過度: 可以通過口服少量碳水化合物、查二氧化碳結(jié)合力或者進(jìn)行血?dú)夥治? 如果酸中毒中度以上，可以適當(dāng)增加生酮飲食的碳水化合物比例，并對(duì)癥處理。

3.3.5 維生素和礦物質(zhì)缺乏: 酮體的利尿作用和飲食控制，患者常伴有維生素與礦物質(zhì)缺乏，強(qiáng)烈建議補(bǔ)充水溶性維生素和礦物質(zhì)制劑。

3.3.6 嗜睡或精神差: 通常時(shí)間很短, 1～2周后癥狀消失，對(duì)癥處理即可。檢測(cè)酮體、血糖和血藥濃度(如苯巴比妥、苯二氮類)。

3.3.7 腹瀉或腹痛: 主要由于中鏈脂肪酸引起的腸痙攣，口服山莨菪堿片即可緩解。

4 推薦流程

① 按照適應(yīng)證篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。

② 進(jìn)行生酮飲食前的評(píng)估，主要包括一般資料、安全性指標(biāo)及查體指標(biāo)。一般資料包括人口學(xué)資料(年齡、性別、身高、體質(zhì)量、民族、職業(yè)等)、一般臨床資料(病程、治療史、合并疾病及藥物使用史等)、膳食調(diào)查和心理評(píng)估; 安全性指標(biāo)及查體指標(biāo)包括血生化(肝功能、腎功能)、血常規(guī)、體脂成分分析、肝膽胰脾超聲檢查。

③ 簽署知情同意書。

④ 生酮啟動(dòng): 根據(jù)患者情況安排禁食、不禁食或是半禁食方案，實(shí)施個(gè)體化生酮飲食指導(dǎo)。

⑤ 主要療效指標(biāo)包括月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)期、女性激素6項(xiàng)、婦科超聲、肝膽胰超聲、甲狀腺功能、尿酮、血酮、血糖、血脂等。

次要療效指標(biāo)包括身高、體質(zhì)量、腰圍、體脂成分分析、營(yíng)養(yǎng)素測(cè)定、骨密度。

不良反應(yīng)的記錄與處理: 與患者交流主觀感受，包括食欲、不適癥狀等。

⑥ 制定過渡期與恢復(fù)期方案。

5 專家推薦意見

① 生酮飲食可應(yīng)用于PCOS患者體質(zhì)量管理。應(yīng)淡化體質(zhì)量，重點(diǎn)關(guān)注患者體脂與體脂率的變化。

② 生酮飲食需要在經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)師和營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行，并定期監(jiān)控營(yíng)養(yǎng)狀況、體脂、體脂率等營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)。

③ 生酮飲食干預(yù)PCOS的過程中，應(yīng)采用多學(xué)科聯(lián)合診療的方式進(jìn)行。由婦科醫(yī)生掌握并監(jiān)控患者婦科內(nèi)分泌狀況及子宮內(nèi)膜的變化。營(yíng)養(yǎng)師監(jiān)控患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提出營(yíng)養(yǎng)方案并且對(duì)患者血糖、血酮體、尿酮等進(jìn)行日常監(jiān)控。

④ 啟動(dòng)生酮飲食應(yīng)采用“柔性生酮”方式, 1～2周逐步增加脂肪供能比。生酮飲食可以利用的碳水化合物攝入量應(yīng)小于50 g/d。

⑤ 生酮減脂飲食三大營(yíng)養(yǎng)素供能比(脂肪70%～75%, 碳水化合物3%～5%, 蛋白質(zhì)20%～27%)[13], 能量供應(yīng)參照實(shí)際測(cè)得的基礎(chǔ)代謝(間接測(cè)熱法、生物電阻抗法)或公式法測(cè)得計(jì)算。在遵循這一原則的基礎(chǔ)上，營(yíng)養(yǎng)師應(yīng)定期根據(jù)患者的飲食喜好調(diào)整食譜，以充分保證患者的依從性，確保生酮減脂的順利進(jìn)行。

⑥ 根據(jù)患者身體狀況，每周進(jìn)行不少于3次的抗阻運(yùn)動(dòng)，每次抗阻運(yùn)動(dòng)不少于15 min。適宜運(yùn)動(dòng)配以合理營(yíng)養(yǎng)在提高骨質(zhì)量及維持瘦體質(zhì)量具有重要作用。

⑦ 生酮飲食為治療性飲食，患者BMI<24 kg/m2即停止生酮飲食干預(yù)。

⑧ 生酮飲食的停止需進(jìn)行2周左右的退酮過程，逐步回歸均衡飲食。

⑨ 生酮飲食治療結(jié)束后，轉(zhuǎn)為均衡飲食，仍需長(zhǎng)期進(jìn)行膳食管理，以維持體質(zhì)量在正常水平，減少再發(fā)肥胖的概率。