白癜風(fēng)相關(guān)自身抗體的研究進(jìn)展

陳雅楠， 王玉連， 袁 公， 陳 璐， 吳建華

白癜風(fēng)是一種常見的皮膚黏膜色素脫失性疾病，其累及范圍之廣、程度之深，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會心理[1]。白癜風(fēng)的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，自身免疫學(xué)說是其中的重要理論。大量試驗研究已證明，白癜風(fēng)患者血清黑素細(xì)胞自身抗體濃度升高并非偶然，白癜風(fēng)同自身免疫病的伴發(fā)亦絕非巧合。近年來發(fā)現(xiàn)這些自身抗體與疾病類型、嚴(yán)重程度、發(fā)病人群等存在廣泛的聯(lián)系，稍加利用，無疑可對白癜風(fēng)的預(yù)測、診斷及病情評估起到積極作用。

1 黑素細(xì)胞特異性抗體

這類抗體主要是對黑素代謝相關(guān)蛋白所產(chǎn)生的抗體，主要有酪氨酸酶（tyrosinase）、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（tyrosinase-related protein-1，TRP-1）、酪氨酸酶相關(guān)蛋白 2（tyrosinase-related protein-2，TRP-2）等。韓瑩等[2]2017年的研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者抗酪氨酸酶抗體（tyrosinase，TYR IgG）和抗酪氨酸酶相關(guān)蛋白1抗體（tyrosinase-related protein-1 IgG，TRP-1IgG）顯著高于正常人，這支持白癜風(fēng)的自身免疫學(xué)說，但兩者滴度之間無相關(guān)性，提示它們可能通過不同的自身免疫作用致病。此外，女性白癜風(fēng)患者TRP-1IgG（正常值為陰性）陽性率高于男性，20歲及以下組高于20歲以上組，提示抗酪氨酸酶相關(guān)蛋白1抗體可能是女性和青少年發(fā)病的一個因素。氧化酪氨酸酶（oxidized tyrosinase 或ROS-tyrosinase）是經(jīng)過ROS修飾后的酪氨酸酶，白癜風(fēng)患者體內(nèi)ROS-酪氨酸酶抗體（anti-ROS-tyrosinase-IgGs）同氧化酪氨酸酶的結(jié)合能力強于正常對照組，Al-Shobaili 和Rasheed[3]在2015年的研究發(fā)現(xiàn)，非節(jié)段型白癜風(fēng)（non-segmental vitiligo NSV）以及病情嚴(yán)重或病程超過10年的患者血清抗酪氨酸酶抗體滴度顯著升高，ROS-酪氨酸酶抗體可作為評估白癜風(fēng)病情的血清學(xué)指標(biāo)。然而，Kroon等[4]2013年的研究指出，白癜風(fēng)患者血清中針對酪氨酸酶、黑素瘤相關(guān)抗原 1（melanoma antigen recognized by T-cells-1，MART1）和gp100(一種構(gòu)成黑素小體的基質(zhì)糖蛋白），黑素濃集素受體1 （melanin-concentrating hormone receptor-1，MCHR1)、酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase TH）等的抗體檢出率雖顯著高于對照組，但這些抗體與疾病的活動性并不相關(guān)，同年齡及性別差異、病程長短、病變范圍及是否伴有其他自身免疫病也無相關(guān)性，可見，能否將黑素細(xì)胞特異性抗體作為白癜風(fēng)病情活動性的指標(biāo)尚存在爭議。

2 白癜風(fēng)相關(guān)的器官特異性抗體

2.1 甲狀腺相關(guān)自身抗體

目前研究最多的是甲狀腺自身抗體[5]，主要包括抗過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab或 antithyroid peroxidase-antibody，ATPO）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab thyroglobulin-antibody或ATG anti-thyroglobulin antibody）和抗甲狀腺激素抗體（autoantibodies against thyroid hormones，THAbs）等。白癜風(fēng)患者血清中抗甲狀腺自身抗體濃度顯著升高目前已無爭議，綜合歐洲及亞洲各國的研究結(jié)果，白癜風(fēng)患者TPO-Ab或TG-Ab的陽性率為2.8%～47.3%（正常值為陰性）[6-8]。Baldini等[7]的研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者抗甲狀腺激素抗體的陽性率（正常值為陰性）高達(dá)97.5%。Dash等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ATPO陽性的患者中女性較多，年齡較大（平均在30歲或以上，而ATPO陰性的患者平均年齡在20歲左右），發(fā)病前常有誘因，Koebner現(xiàn)象也在ATPO陽性的患者中更加普遍。Vachiramon等[9]2017年的研究發(fā)現(xiàn)，抗甲狀腺自身抗體陽性的患者中，女性和手部皮損較多。TPO-Ab陽性的患者中，女性較多且年齡較大，易發(fā)生Kobner現(xiàn)象及手部皮損。Lim等[10]進(jìn)一步對甲狀腺抗體同白癜風(fēng)分型之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)TPO-Ab陽性患者中，NSV和起病較晚和女性患者所占比例較高。然而，無論節(jié)段型白癜風(fēng)（segmental vitiligo，SV）還是NSV患者，TPO-Ab和Tg-Ab陽性率均顯著升高，說明兩型白癜風(fēng)的發(fā)生均有自身免疫的參與，自身抗體的檢測在兩型白癜風(fēng)患者中均有意義，而NSV同自身免疫機制的關(guān)系更加密切。同樣，Yazdanpanah等[11]2015年的研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性的白癜風(fēng)患者年齡較大，且同泛發(fā)型白癜風(fēng)（非節(jié)段型白癜風(fēng)的一種）關(guān)系密切。疾病活動性方面，Colucci等[12]2014年的研究觀察到，抗甲狀腺激素抗體T4-Ab IgM（thyroxine antibody IgM）同白癜風(fēng)活動性顯著相關(guān)。而Yazdanpanah等[11]發(fā)現(xiàn)TPOAb同疾病活動性無關(guān)。說明白癜風(fēng)患者甲狀腺抗體的篩查可以揭示未診斷的甲狀腺疾病，并用來改善白癜風(fēng)患者發(fā)生甲狀腺疾病的風(fēng)險評估，從而早期發(fā)現(xiàn)和治療相關(guān)的甲狀腺疾病。對于甲狀腺抗體陽性的白癜風(fēng)患者，應(yīng)進(jìn)行臨床隨訪，關(guān)注其相關(guān)甲狀腺疾病的發(fā)生。

2.2 抗胃壁細(xì)胞抗體

血清抗胃壁細(xì)胞抗體（anti-parietal cell antibodies，APCA）陽性（正常值為陰性）在白癜風(fēng)患者中也較常見，陽性率為2.5%～35.4%， Liu和Huang[5]2018年的研究指出，白癜風(fēng)患者APCA在高加索人種中陽性率更高。Rusak等[13]發(fā)現(xiàn)APCA不僅可以出現(xiàn)在自身免疫性萎縮性胃炎和惡性貧血患者血清中，在白癜風(fēng)等自身免疫病患者血清中也時有出現(xiàn)，提示APCA可作為白癜風(fēng)人群中自身免疫性萎縮性胃炎和惡性貧血等的篩查方法，對相關(guān)疾病的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測、評估和早期干預(yù)。

2.3 乳糜瀉相關(guān)抗體

2013年Shahmoradi等[14]所做的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清抗肌內(nèi)膜抗體（anti endomysial antibodies，EMA）和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體（anti transglutaminase antibodies）均顯著高于正常對照組，這兩種抗體是乳糜瀉相關(guān)的自身抗體。Rodrigo等[15]2018年在研究乳糜瀉相關(guān)皮膚表現(xiàn)時發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)是乳糜瀉經(jīng)常伴發(fā)的疾病，位列最常與乳糜瀉相關(guān)的自身免疫疾病第5位。此外，有病例報道提到1例患有乳糜瀉的女性白癜風(fēng)患者在接受無麩質(zhì)飲食（gluten-free diet，GFD）治療1個月后，皮損顯著好轉(zhuǎn)[16]，這些皮損通常較頑固，對光療及傳統(tǒng)治療均無良好的反應(yīng)性。這無疑為頑固性白癜風(fēng)的治療提供了新的視角。

3 其他自身抗體

抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）又稱抗核酸抗原抗體，是目前篩查系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid athritis，RA）等自身免疫疾病的最常見的自身抗體之一。Ingordo等[17]2014年的研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清ANA陽性率為16.8%（正常值為0～1:8），但該研究缺乏對照組。Lim等[10]2016的研究發(fā)現(xiàn)，ANA陽性率在SV和NSV患者中均顯著高于正常人群，發(fā)病年齡早的患者ANA陽性率明顯高于發(fā)病年齡晚的患者，然而ANA在SV和NSV患者之間的差異不明顯?？购死w層蛋白（lamin）抗體屬于ANA范疇，Li等[18]2011年的研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中抗A型核纖層蛋白（lamin A）抗體陽性同白癜風(fēng)伴發(fā)其他自身免疫性疾病相關(guān)。波形蛋白（vimentin）是中間絲蛋白家族的一種，在細(xì)胞生理和細(xì)胞溝通中發(fā)揮重要作用，并且參與多種自身免疫疾病的發(fā)病，如RA、結(jié)節(jié)病、SLE、抗磷脂綜合征、克羅恩病、強直性脊柱炎、特發(fā)性肺纖維化等[19]。Zhu等[20]鑒定出Vimentin也屬于介導(dǎo)白癜風(fēng)發(fā)病的自身抗原，其所對應(yīng)的自身抗體的檢測也有一定意義。上述研究在一定程度上支持白癜風(fēng)發(fā)病的自身免疫背景，也說明白癜風(fēng)與自身免疫性疾病的關(guān)系需要更多的研究來加以證實。

4 結(jié)語

目前白癜風(fēng)相關(guān)自身抗體特點如下：第一，自身免疫在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用，是怎么強調(diào)也不為過，表皮黑素細(xì)胞的特異性抗體和其他器官特異性抗體均說明了這個問題。從最初在臨床表現(xiàn)上發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者有可能伴有其他自身免疫性疾病，到器官學(xué)水平、再到血清中自身抗體的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段在基因水平也得到了證實。Schunter等[21]發(fā)現(xiàn)，叉頭蛋白D3（forkhead box D3，F(xiàn)oxD3）基因在-428T位點的變異同自身免疫性甲狀腺疾病和白癜風(fēng)有關(guān)。第二，盡管大多數(shù)白癜風(fēng)患者的診斷無需借助其他實驗室檢查，然而對于一些皮損不典型或其他原因造成診斷困難的人群或者需要進(jìn)一步對疾病進(jìn)行分型時，TYRIgG等黑素細(xì)胞特異性抗體的檢測可發(fā)揮作用。TPO-Ab、APCA、乳糜瀉相關(guān)抗體、ANA等器官特異或非特異的自身抗體的檢測，對白癜風(fēng)伴發(fā)其他自身免疫病的篩選具有意義。第三，在病情的評估和預(yù)后判斷方面，雖然黑素細(xì)胞特異性抗體同疾病活動度的關(guān)系尚有爭議，但是抗甲狀腺激素抗體似乎可為疾病活動性確定提供一定的幫助。在已確診的白癜風(fēng)患者中，TRP-1IgG陽性可能意味著病程的遷延和病情嚴(yán)重，且其與NSV的關(guān)系較為密切。而TPO-Ab陽性則意味特征性的皮損分布（手部及肢端皮損）。第四，在治療方面，可以嘗試類似無麩質(zhì)飲食等其他疾病的治療方法改善頑固性皮損，也可將免疫調(diào)節(jié)治療作為白癜風(fēng)治療的新的方向。目前，雖然這些自身抗體在白癜風(fēng)診斷及預(yù)后判斷等方面確有意義，但有些方面仍然存在爭議，需要更大樣本的臨床研究及更加深刻的機制研究來解決，且對于這些自身抗體的具體臨床意義國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也有待研究進(jìn)一步確定。