HMGB1與相關(guān)皮膚病的研究進(jìn)展

仵文青，彭 戈，崔麗霞，韓秀萍

高遷移率族蛋白1 （high mobility group box-1，HMGB1）是進(jìn)化上高度保守的非組蛋白DNA結(jié)合蛋白，亦稱為兩性蛋白或HMG1[1]。除了沒有核的紅細(xì)胞和角化的上皮細(xì)胞外，HMGB1普遍表達(dá)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞。核內(nèi)HMGB1主要參與DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄和重組。而在細(xì)胞外，HMGB1作為損傷相關(guān)模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP），具有細(xì)胞因子和趨化因子活性，可引起細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成，炎癥和免疫應(yīng)答等多種反應(yīng)[3]。隨著HMGB1在腫瘤、炎癥及自身免疫性疾病中的研究不斷取得新成果，近年來發(fā)現(xiàn)HMGB1參與到多種皮膚病的發(fā)病過程，故在此作一綜述。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1的基本結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

人類HMGB1是位于染色體13q12上的單個(gè)基因編碼的報(bào)警器，是由215個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量約30 000[4]。HMGB1在細(xì)胞內(nèi)外具有不同的作用。在核中高度表達(dá)，可調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞質(zhì)中與炎癥小體激活和自噬有關(guān)。在細(xì)胞外則涉及各種免疫應(yīng)答，包括神經(jīng)突向外生長，血小板活化，細(xì)胞因子和趨化因子樣活性[5]。

早期炎性因子腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素（IL）-1在數(shù)小時(shí)內(nèi)可達(dá)到高峰，而HMGB1在炎癥的晚期出現(xiàn)，平均16～32 h達(dá)到高峰，故稱為晚期炎性因子。與經(jīng)典促炎細(xì)胞因子（如TNF和IL-1）的區(qū)別是HMGB1通過膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)細(xì)胞和生物炎癥反應(yīng)，它不僅可以激活免疫活性細(xì)胞促進(jìn)TNF和IL-1的產(chǎn)生，亦可明顯增加核因子-κB （NF-κB）核轉(zhuǎn)位及蘇氨酸激酶（alpha serine/threonine kinase，Akt 1）和 p38蛋白激酶（p38 map kinase，p38MAPK）的磷酸化等炎癥反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)[6]。HMGB1的釋放包含被動(dòng)釋放和主動(dòng)分泌。HMGB1的被動(dòng)釋放由壞死細(xì)胞引起，主動(dòng)分泌主要來自免疫活性細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等[7-9]。另外，近年研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞在急性應(yīng)激情況下會(huì)主動(dòng)分泌HMGB1；核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（the nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors3，NLRP3）炎癥小體的形成、半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）的激活甚至缺氧也會(huì)引起HMGB1釋放[10-12]。研究還證明，雖然凋亡細(xì)胞不釋放HMGB1，但巨噬細(xì)胞在吞噬凋亡細(xì)胞后可誘導(dǎo)HMGB1的分泌[13]。

1.2 HMGB1受體及信號(hào)通路

HMGB1受體包括晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）、Toll樣 受 體 2（Toll-like receptor2，TLR2）、TLR4、TLR9、趨化因子受體4 （chemokine receptor 4，CXCR4）、T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3（ T-cell immunoglobulin and mucin domain3，TIM-3）、CD24分子（CD24 molecule，CD24）、唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素10 （sialic acid binding Ig like lectin 10，Siglec-10）等[14]。其中，RAGE 屬于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，分布廣泛，與HMGB1親和力很高，HMGB1/RAGE信號(hào)通路參與許多疾病的發(fā)生發(fā)展，如糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚腫瘤及炎癥性皮膚病等[15-17]。TLR與HMGB1結(jié)合后，募集髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）或其他銜接分子，通過激活下游因子如NF-κB，絲裂原相關(guān)蛋白激酶（mitogen activated kinase-like protein，MAPK） 和 干 擾 素（interferon，IFN）等參與炎癥反應(yīng)[18]。與RAGE和TLR的促炎作用相反，TIM-3 和CD24-Siglec-10可分別通過抑制核酸依賴的固有免疫、抑制NF-κB的激活等途徑對(duì)炎癥反應(yīng)起負(fù)調(diào)控作用[19,20]。

2 HMGB1在相關(guān)皮膚病中的研究進(jìn)展

2.1 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）

Cuppari等[21]對(duì)104例AD患兒及93例健康對(duì)照組血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AD組HMGB1表達(dá)水平明顯升高，且與臨床嚴(yán)重程度正相關(guān)。Karuppagounder等[22,23]在NC / Nga小鼠誘導(dǎo)的AD模型中發(fā)現(xiàn)血清和皮損處HMGB1表達(dá)水平較對(duì)照組升高，且與皮炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；并進(jìn)一步證明HMGB1/RAGE可激活MAPK/NF-κB通路促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的分泌，而加重AD的炎癥反應(yīng)。Nygaard等[24]通過角質(zhì)形成細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HMGB1可下調(diào)如絲聚蛋白等表皮相關(guān)蛋白的表達(dá)，最終影響表皮細(xì)胞的生長及分化、成熟，損害皮膚屏障功能，促進(jìn)AD的發(fā)生。

2.2 尋常性銀屑病（psoriasis vulgaris，PV）

有研究表明在PV患者的血清和皮損中HMGB1表達(dá)水平較對(duì)照組明顯升高，且血清HMGB1表達(dá)水平與PV嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25,26]。Chen等[27]在小鼠PV模型中發(fā)現(xiàn)HMGB1表達(dá)水平顯著升高，給予HMGB1抑制劑甘草酸苷后，銀屑病皮損好轉(zhuǎn)，HMGB1和其他炎性因子也趨向正常。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)HMGB1可通過激活NF-κB通路刺激角質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-18明顯升高，誘導(dǎo)PV的發(fā)生；并進(jìn)一步證明阻斷PV小鼠模型中的HMGB1或IL-18可抑制Th17型免疫反應(yīng)，從而改善銀屑病樣皮炎。

2.3 變應(yīng)性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）

HMGB1在ACD中的作用尚有爭(zhēng)議。Franzin等[29]通過對(duì)哺乳動(dòng)物中由蜱蟲叮咬引起的ACD樣皮膚中不同表達(dá)基因的功能分析，發(fā)現(xiàn)HMGB1與ACD的持續(xù)存在有關(guān)。HMGB1可通過增加趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，募集粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，使皮炎持續(xù)存在。Galbiati等[30]在角質(zhì)形成細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)幾種接觸性過敏原均可誘導(dǎo)HMGB1的釋放，而給予甘草酸苷抑制HMGB1后會(huì)阻斷過敏原誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。以上研究均說明HMGB1表達(dá)水平與ACD的皮膚炎癥呈正相關(guān)，但是，Aikawa等[31]發(fā)現(xiàn)給ACD小鼠模型靜脈注射HMGB1后，能夠促進(jìn)血小板生長因子受體α陽性（platelet derived growth factor receptor alpha， PDGFRα+） 的 間 充質(zhì)細(xì)胞的表面受體CXCR4表達(dá)增加，從而促使PDGFRα+間充質(zhì)細(xì)胞從血液轉(zhuǎn)移至皮膚，抑制炎癥反應(yīng)，改善ACD小鼠的皮炎癥狀。因此，HMGB1在ACD中的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

2.4 白癜風(fēng)（vitiligo）

Kim等[32]發(fā)現(xiàn)HMGB1的表達(dá)水平在白癜風(fēng)患者血清和皮損中均明顯升高，且與白癜風(fēng)病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的黑素細(xì)胞在給予外源性HMGB1處理后，凋亡相關(guān)蛋白caspase 3表達(dá)增加，表明HMGB1可通過增加黑素細(xì)胞凋亡促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)生。牟寬厚等[33]在人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCaT）中加入白癜風(fēng)患者血清，發(fā)現(xiàn)HaCaT中HMGB1表達(dá)增多并顯著降低HaCaT分泌的堿性成纖維細(xì)胞生長因子 （fibroblast growth factor 2，bFGF）、 干 細(xì) 胞 因 子（stem cell factor，SCF）、內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）的表達(dá)，參與白癜風(fēng)的病理進(jìn)程。

2.5 過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）

有學(xué)者通過對(duì)HSP兒童和健康兒童的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)急性期HSP組外周血中HMGB1、超敏C反應(yīng)蛋白 （ hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、及D-二聚體表達(dá)水平均高于對(duì)照組，并且有腎損害者比無腎損害者升高更明顯，進(jìn)一步研究表明HMGB1的表達(dá)量與hs-CRP和D-二聚體呈正相關(guān)[34,35]。Chen等[36]對(duì)HSP患者皮損檢測(cè)發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)中HMGB1表達(dá)明顯升高，進(jìn)一步通過HMEC-1細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明HMGB1可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α和 IL-6的表達(dá)在HSP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

2.6 其他

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及動(dòng)物模型的血清中HMGB1表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，并且與疾病的嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)有關(guān)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明HMGB1可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并與TNF-α 和IL-6的表達(dá)水平呈正相關(guān)[37,38]。Nakajima等[39]表明中毒性表皮壞死松解癥和史蒂芬斯-強(qiáng)森癥候群患者血清中HMGB1表達(dá)水平比對(duì)照組明顯升高。Li等[40]研究發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者血清和皮損中HMGB1表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組和大皰性類天皰瘡組，且皮損處HMGB1受體RAGE表達(dá)增加，故HMGB1/RAGE也可能參與天皰瘡的組織病理過程。

3 小結(jié)

HMGB1 作為一種報(bào)警素和重要的晚期炎癥遞質(zhì)，與多種皮膚病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。以DAMP的形式通過與多種受體結(jié)合誘導(dǎo)炎癥遞質(zhì)釋放引起炎癥反應(yīng)，也可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞凋亡和激發(fā)代償性自噬從而參與疾病的組織病理過程。HMGB1還與多種皮膚病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，參與皮膚病患者的臨床診斷，為臨床預(yù)防和治療提供新思路。但HMGB1在不同皮膚病發(fā)展過程中的具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。