阿爾茨海默病與睡眠障礙共病機制的研究進展

鄧紅梅 晏寧

（重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 重慶401331）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，AD）是以進行性認知障礙和行為改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)估計，2013年美國65歲及以上的老年人中有470萬AD患者，到2050年，這一數(shù)字將擴大成1380萬，而在85歲及以上的人群中，AD的人數(shù)將達到700萬[1]。大量的證據(jù)表明，AD與睡眠障礙之間存在共病關(guān)系。AD患者的睡眠障礙比一般人群更頻繁，并且在疾病的早期睡眠障礙就已經(jīng)出現(xiàn)。睡眠調(diào)節(jié)中樞出現(xiàn)神經(jīng)變性或病理蛋白沉積可以導致睡眠障礙[2]。而睡眠問題也會增加患AD的風險。長期的睡眠障礙會侵害認知功能，加速AD的特征性病理改變與認知功能的衰退[3]。本文主要闡述睡眠障礙與AD之間相互作用的研究進展。

1 AD患者合并睡眠障礙

研究顯示AD合并睡眠障礙的發(fā)生率為25%～40%[4]。一項Meta分析顯示睡眠障礙患者比正常人罹患AD的風險高1.68倍，大約15%的AD可能歸因于睡眠障礙[5]。AD合并睡眠障礙的機制與多種因素有關(guān)，部分研究者認為與睡眠中樞的β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理性沉積有關(guān)，而部分研究者認為與生物節(jié)律紊亂所致激素分泌異常有關(guān)。

1.1 睡眠調(diào)節(jié)中樞的蛋白質(zhì)異常沉積

1.1.1 非特異性Aβ病理性沉積 Aβ沉積為AD的特征性病理改變。動物模型研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元以一種活動依賴的方式釋放Aβ，Aβ在清醒狀態(tài)分泌增加，在睡眠狀態(tài)分泌減少。相較于高質(zhì)量睡眠，低質(zhì)量睡眠或慢波睡眠減少不僅會出現(xiàn)皮質(zhì)神經(jīng)元活動增加還會增加Aβ的釋放[6]。隨著Aβ斑塊形成，這種細胞外Aβ濃度隨睡眠周期變化規(guī)律就會消失。這種干擾可能會導致一種正反饋回路，即睡眠不足會導致Aβ沉積，而Aβ斑塊的形成會進一步影響睡眠[7]。

1.1.2 視交叉上核的病理性蛋白沉積 視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）是哺乳動物內(nèi)源性生物節(jié)律性起搏點，可使生理和行為晝夜節(jié)律同步，包括睡眠、覺醒、溫度、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主效應等，24 h周期與環(huán)境光暗周期相匹配，從而協(xié)調(diào)了一個優(yōu)化的內(nèi)部時間順序。Zhou等[8]發(fā)現(xiàn)大量Aβ和tau蛋白在SCN區(qū)域病理性沉積，表明其SCN控制生物節(jié)律能力極有可能受損。Bellanti等[9]研究表明輕度AD小鼠生物時鐘基因的功能嚴重受損，特別是SCN。

1.2 與生物節(jié)律有關(guān)的激素分泌紊亂 AD影響睡眠，尤其是睡眠覺醒周期[10]，這與AD患者的神經(jīng)遞質(zhì)分泌有一定關(guān)系。這些神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠覺醒系統(tǒng)有關(guān)，主要是食欲素（Orexins）和褪黑素（Melatonin）[11]。

1.2.1 Orexins Orexins是在下丘腦外側(cè)區(qū)合成的具有神經(jīng)興奮作用的小分子肽，有兩種異構(gòu)體分別是Orexin-1和Orexin-2。Orexins的產(chǎn)生受多個腦區(qū)的調(diào)控，包括下丘腦的核團，包括前側(cè)和背內(nèi)側(cè)下丘腦、視前內(nèi)側(cè)核以及視交叉前核（VLPO）等[12]。Orexins的主要功能是喚醒、適度增加覺醒時間、延長睡眠潛伏期、調(diào)節(jié)進食和促進新陳代謝。Liguori等[13]在對比輕度認知損害（MCI）和AD合并睡眠障礙患者Orexin水平差異的實驗中，發(fā)現(xiàn)腦脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）中 Orexins水平與快速眼動睡眠呈負相關(guān)。無快速眼動睡眠的MCI患者CSF中Orexins濃度最高。研究表明Orexins系統(tǒng)失調(diào)可能導致MCI患者的睡眠障礙，并增加了這些患者發(fā)展為AD的風險。Dauvilliers等[14]進行了一項研究，發(fā)現(xiàn)AD患者早期的CSF中Orexin-1濃度較高，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于AD的早期診斷。

1.2.2 Melatonin Melatonin是一種由松果體在夜間合成的色氨酸代謝物，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、清除自由基、提高免疫力、抑制生物分子氧化等多種生理功能[15]，它可以作為生物鐘的信號，并在大腦的默認模式網(wǎng)絡(luò)（Default-Mode Network，DMN）中促進睡眠。在人類標準光照條件下，Melatonin的分泌在晚上9點到10點，在凌晨2點到4點達到最大血漿濃度（成人6 070 pg/ml），而在上午7點到9點則大幅減少。在正常情況下，睡眠通常在夜間Melatonin分泌后1～2 h開始，在Melatonin分泌減少前1～2 h結(jié)束。而AD患者的褪黑素分泌則是紊亂的，表現(xiàn)為夜間分泌不足，日間分泌增加[16～17]。AD的臨床前階段，CSF中Melatonin水平已經(jīng)下降，并隨著AD的進展持續(xù)下降。Melatonin可以影響晝夜節(jié)律，睡眠持續(xù)時間與Melatonin的分泌存在明顯的關(guān)系，Melatonin具有誘導睡眠的效果，而且它有增加夜間嗜睡的效果[15]。

2 不同類型睡眠障礙對AD的影響

睡眠障礙的類型眾多，主要有睡眠障礙性呼吸（Sleep-Disorder Breathing，SDB）、快速眼動期睡眠行為障礙（REM Sleep Behavior Disorder，RBD）、晝夜節(jié)律失調(diào)、不寧腿綜合征（Restless Leg Syndrome，RLS）、日落綜合征（Sundown Syndrome，SS）等。越來越多的證據(jù)表明，睡眠障礙以及睡眠不足是AD形成的危險因素之一，但睡眠障礙的不同類型誘發(fā)AD風險的程度不同[5]，少睡、多睡、失眠、晝夜節(jié)律失調(diào)、睡眠質(zhì)量不佳、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS） 等睡眠問題，顯著增加了認知障礙和AD發(fā)生風險。其中OSAS引起的風險最高，睡眠量和睡眠質(zhì)量次之，失眠和晝夜節(jié)律失調(diào)引起的風險相對最小。與正常睡眠時間（7～8 h）相比，睡眠時間長（＞8 h）者比睡眠時間短（小于7 h）者更容易出現(xiàn)認知障礙或AD。

2.1 SDB SDB是睡眠障礙類型中發(fā)生率最高的一類，以打鼾和白天嗜睡為特征。OSAS是SDB中最多見的類型，以睡眠中間斷性上呼吸道部分或全部梗阻為特征，主要發(fā)生在非快速眼動睡眠1期和2期，即淺睡眠時期。Emamian等發(fā)現(xiàn)與對照組相比，AD患者中出現(xiàn)OSAS的風險增加了5倍，在診斷后出現(xiàn)癥狀的患者高達50%。SDB的存在會加速MCI的發(fā)病和AD的進展[18]。Osorio等[19]的研究顯示，伴有SDB的AD患者CSF中Aβ42、P-tau、T-tau水平升高。Emamian等[20]研究發(fā)現(xiàn)慢性IH損害的AD小鼠Aβ42含量明顯高于對照組，說明慢性IH是AD病情進展的危險因素。

2.2 晝夜節(jié)律失調(diào) AD患者時常會出現(xiàn)晝夜節(jié)律失調(diào)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，不僅影響睡眠，而且影響情緒、認知、自主功能和運動功能[11]。晝夜節(jié)律失調(diào)可出現(xiàn)夜間睡眠不足和白天嗜睡。一項對70個健康老年人的功能成像研究發(fā)現(xiàn)，較少的睡眠時間或較差的睡眠質(zhì)量與更多含量的Aβ有關(guān)[21]，而Aβ為AD患者的特異性表現(xiàn)，所以AD患者容易晝夜節(jié)律失調(diào)。

2.3 RBD RBD是另一種典型的異常睡眠，表現(xiàn)為在REM睡眠期間經(jīng)常出現(xiàn)與行為相關(guān)的、令人恐懼的夢境，有時會對患者自身或其床伴造成傷害。RBD的特征包括REM睡眠期間肌肉活動的增加[22]，可能導致白天嗜睡、失眠和神經(jīng)認知障礙，這可能加速神經(jīng)退行的過程。Galbiati等[23]認為大約7%的RBD患者最終結(jié)局會發(fā)展為AD，變化范圍3%～11%。

2.4 RLS RLS是一種基于四項基本特征的臨床診斷[24]：（1）一種移動雙腿的沖動，通常有不舒適的感覺；（2）休息時癥狀加重；（3）運動有短暫的緩解；（4）晚上癥狀更嚴重。其機制可能與紋狀體多巴胺的耗竭有關(guān)。RLS是所有AD患者睡眠中斷的常見原因。Talarico等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者中RLS發(fā)生率約為4%，RLS似乎與神經(jīng)精神癥狀（如冷漠）有關(guān)，表現(xiàn)為中央多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙。

2.5 SS SS指的是下午、晚上或傍晚時分混亂癥狀的出現(xiàn)或加劇，并與晝夜節(jié)律的中斷有關(guān)，主要表現(xiàn)為大喊大叫、胡言亂語、激越，甚至出現(xiàn)攻擊性行為，可能持續(xù)數(shù)小時甚至整晚。早前的一項研究發(fā)現(xiàn)，在患有嚴重癡呆癥的住院患者中，SS的發(fā)生率高達44%[26]。重度AD患者多有SS表現(xiàn)，它可加速認知功能的衰退[27]。

3 治療

AD合并睡眠障礙的治療暫無專門的指南及專家共識。目前擬定的治療方案為對AD的治療合并對睡眠障礙的治療。

3.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑治療是一種常見的AD治療方法。多導睡眠監(jiān)測（Polysomnography，PSG）研究顯示，服用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的患者，REM的百分比增加，REM潛伏期縮短[28]。Song等[29]發(fā)現(xiàn)早晨攝入膽堿酯酶抑制劑比晚上好，可以減少膽堿酯酶抑制劑對睡眠質(zhì)量的負面影響。Garcia-Alberca等[30]研究表明每日24 mg加蘭他敏治療AD患者睡眠障礙的療效高于未治療或其他除加蘭他敏以外的藥物治療。

3.2 褪黑素及其受體激動劑 研究發(fā)現(xiàn)褪黑素治療可以有效地改善AD患者的睡眠質(zhì)量和延長總睡眠時間，但對認知能力的改善并不明顯[31]。有研究表明褪黑素和褪黑素的受體激動劑他司美瓊（Tasimelteon）可使生物鐘同步，從而改善夜間睡眠和白天的警覺性，建議在預定就寢時間前30min服用[32]。

3.3 食欲素受體拮抗劑 研究表明，蘇沃雷生對治療失眠有效，此為第一個Orexin受體拮抗劑。由于自身依賴的風險最小，它似乎是一種治療失眠的慢性療法，在失眠患者1年多的夜間治療中通常是安全的，且耐受性良好[33]。

3.4 抗抑郁藥 曲唑酮可阻斷5HT-2A、H1R及α1腎上腺素能受體，可以治療AD患者睡眠和晝夜節(jié)律干擾，增加了夜間睡眠時間，而沒有明顯的白天嗜睡或?qū)φJ知功能的負面影響，且沒有嚴重的副作用[34]。

3.5 鎮(zhèn)靜催眠類 長效催眠藥可能會導致白天嗜睡和短時間的催眠狀態(tài)與反彈失眠癥，況且長期使用催眠藥可增加老年人骨折、跌倒和認知障礙的風險。考慮到這些風險，不推薦AD患者長期使用。非苯二氮類安眠藥與苯二氮類藥物功效類似，但安全性更高，成癮的可能性也更小，如唑吡坦和扎利普蘭，它們更適合于AD患者的短期使用，但必須謹慎使用[35]。

3.6 強光療法 （BLT） BLT是一種治療晝夜節(jié)律紊亂的干預手段。Annette van Maanen等[36]進行了一項薈萃分析證明強光療法對一般的睡眠問題是有效的，特別是對于晝夜節(jié)律和失眠癥狀。BLT對夜間總睡眠時間沒有影響，然而可使患者夜間醒來的次數(shù)明顯減少[35]。

3.7 其他 Li等[37]研究表明人參的活性藥理成分人參皂苷Re（G-Re）有消炎、抗氧化和神經(jīng)保護作用，可以改善AD的癥狀。同時，與親戚一起散步和定期散步可以提高睡眠質(zhì)量，緩解AD患者的日落綜合征[38]。

4 展望

AD患者睡眠障礙發(fā)生率高，對患者和護理者有顯著影響。眾多證據(jù)表明AD和睡眠障礙之間有著相互聯(lián)系?？梢酝普摰氖?，由于β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理原因，導致認知能力下降和睡眠調(diào)節(jié)障礙，睡眠障礙可算是認知功能障礙的獨立危險因素。然而，未來的研究需要更加明確地定義睡眠障礙與AD的因果關(guān)系，所以我們可以研究是否神經(jīng)退化導致睡眠和記憶的變化，或是否神經(jīng)退化導致阻塞性睡眠呼吸暫停和/或睡眠結(jié)構(gòu)改變，進而影響記憶。因此，睡眠與AD研究人員應該針對睡眠障礙的預防措施開展研究，因為這可能會延遲或預防AD發(fā)作，更加深入地了解AD與睡眠障礙的相互關(guān)系將有助于改進臨床診療、疾病照護工作，更能從中發(fā)現(xiàn)新的藥物及非藥物治療靶點。