β-內(nèi)酰胺類抗生素致剝脫性皮炎并溶血性貧血、膽結(jié)石1例報告及文獻復習

徐玲玲，巴宏軍，唐 雯，陳 孝，韓爾喬

(中山大學附屬第一醫(yī)院a.兒科； b.藥學部，廣州 510080)

發(fā)熱是兒童疾病最常見的癥狀，基層醫(yī)院常濫用糖皮質(zhì)激素進行退熱治療[1]。糖皮質(zhì)激素可退熱，還有抑制過敏反應及免疫抑制作用，導致青霉素皮試假陰性[2]，可部分掩蓋嚴重的過敏反應，過敏反應表現(xiàn)延遲且不典型，表現(xiàn)為嚴重呼吸道阻塞癥狀或微循環(huán)障礙，可完全不出皮疹，因此早期識別這種嚴重藥物過敏反應十分困難。

機體對一種藥物產(chǎn)生過敏反應后會呈現(xiàn)高度致敏狀態(tài)2～4周，這期間使用交叉過敏的藥物可誘發(fā)更嚴重且復雜的過敏反應。青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類均屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。已知青霉素與頭孢類藥物存在交叉過敏反應；青霉素與碳青霉烯類也存在交叉過敏反應，目前國內(nèi)外相關報道較少。現(xiàn)報告中山大學附屬第一醫(yī)院收治的1例聯(lián)合用藥(包括青霉素與碳青霉烯類等)致嚴重過敏反應(剝脫性皮炎并溶血性貧血、膽結(jié)石)的臨床特點，并行文獻復習，以加深對合理使用激素的認識，重視青霉素與碳青霉烯類、頭孢類抗生素的交叉過敏反應。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患兒男，4歲11個月，因“反復發(fā)熱1個月余，皮疹20余天，皮疹黃染10余天，咳嗽5 d”于2017年7月17日收入本院PICU住院。有克林霉素過敏史?；純喝朐呵?月余(2017年5月29日)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴畏寒，當?shù)匦l(wèi)生院予口服阿莫西林顆粒，發(fā)熱反復，伴腹痛及嘔吐胃內(nèi)容物1次，次日衛(wèi)生院予靜脈滴注青霉素(青霉素皮試陰性)+地塞米松、利巴韋林，滴完2 h后出現(xiàn)全身乏力、面色蒼白及呼吸困難，當?shù)蒯t(yī)院診斷“重癥肺炎、左肺實變”，予靜脈滴注青霉素+甲強龍、人免疫球蛋白等處理，無好轉(zhuǎn)，即轉(zhuǎn)上級醫(yī)院，診斷“膿毒癥、重癥肺炎、呼吸衰竭”，即予有創(chuàng)呼吸機輔助通氣(2017年5月30日至6月15日)、萬古霉素(5月31日至6月15日)、美羅培南(6月11—18日)抗感染，6月2日輸注新鮮冰凍血漿時出現(xiàn)全身皮疹，予地塞米松靜脈注射1次后消失，輸注完血漿后再輸注紅細胞懸液，美羅培南3劑后(6月11日)，患兒全身出現(xiàn)皮疹，為針尖樣及斑疹樣，6月15日皮疹增多，伴高熱和肢體、唇周腫脹，予停用萬古霉素，6月18日肝功能進行性上升，停美羅培南，全身皮疹出現(xiàn)膜狀脫皮，考慮“剝脫性皮炎(第1次)”，予人免疫球蛋白(6月26—27日)1 g·kg-1沖擊、抗過敏治療，患兒熱退，皮疹減退，肝功能好轉(zhuǎn)。7月2日起出現(xiàn)全身黃染，進行性加重，解濃茶樣尿，再次出現(xiàn)發(fā)熱，無血便，無嘔血，腹部CT提示：肝內(nèi)管擴張明顯，膽囊結(jié)石。7月12日出現(xiàn)咳嗽，予頭孢哌酮舒巴坦抗感染。入院時查體：T 37.8 ℃，P 120 次·min-1，R 26次·min-1，BP 114/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身皮膚及黏膜重度黃染，唇色蒼白，全身皮膚可見陳舊性皮疹(以頸部、雙腋下、雙側(cè)腹股溝及背部為主)及大片膜狀脫皮，腹平軟，肝右肋下1 cm可觸及，邊界清，質(zhì)中，無壓痛，脾肋下未及。實驗室檢查：7月17日急性感染組合示CRP 5 mg·L-1，WBC 9.8×109L-1，L 0.196，N 0.635，Hb 64 g·L-1，PLT 320×109L-1；PCT 0.21 ng·mL-1；肝功能示ALT 152 U·L-1，AST 132 U·L-1，TBIL 341.1 μmol·L-1；直接抗人球蛋白實驗(IgG)弱陽性，間接抗球蛋白試驗陰性；總IgE 123.39(正常值1～120)；病原體檢查示CMV-DNA和EB-DNA、結(jié)核分枝桿菌、呼吸道合胞病毒、人類皰疹病毒6型、腺病毒抗體、肺炎支原體、軍團菌檢測均陰性。細胞免疫檢查：CD3+84.8%↑，CD3+CD56+4.2%，CD56+CD16+2.1%，CD56+CD16-3.8%，NK細胞7.1%。體液免疫五項：IgA 0.66 g·L-1，IgM 0.71 g·L-1，IgG 8.74 g·L-1，C3 0.75 g·L-1，C4 0.23 g·L-1?？购丝贵w陰性。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均陰性。G6PD 4425 U·L-1?；純貉猈BC、Hb和肝功能(ALT、AST、TBA、DBIL、TBIL)的變化見封三圖1—3。骨髓涂片：增生性貧血骨髓象。腹部增強CT示：膽囊炎、膽囊結(jié)石(封三圖4)。腹部彩超示：膽囊壁水腫增厚，膽囊腔未充盈，膽囊腔內(nèi)強回聲，考慮結(jié)石，肝脾稍大(封三圖5)?；純翰∏檠葑兣c用藥情況見封三圖6。2017年7月17日入院診斷：1)發(fā)熱、皮疹、黃疸查因：膿毒癥?剝脫性皮炎？(封四圖7)。

1.2 治療及結(jié)果

患者入院后繼續(xù)予頭孢哌酮舒巴坦(7月12—28日)、甲硝唑抗感染、護肝等處理，7月18日血紅蛋白為59 g·L-1，予輸注同型紅細胞懸液 1 U，輸血當晚患兒出現(xiàn)咳嗽加重，肺部啰音增多，肝大，無血尿，7月21日直接抗人球蛋白實驗(+/-)，考慮溶血性貧血，予人免疫球蛋白1 g·kg-1，分3 d輸注；甲潑尼龍片1 mg·kg-1·d-1口服。患兒貧血無加重，皮疹及黃疸同前。7月28日患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，皮膚出現(xiàn)新出皮疹，滲液增多，伴皮膚廣泛腫脹，肝酶上升，考慮藥物所致剝脫性皮炎(第2次)，予停用可疑過敏藥物(頭孢哌酮舒巴坦)，8月3日始予甲強龍1 g·kg-1·d-1×10 d靜脈滴注，并抗過敏，補充人血白蛋白及支持、對癥處理，外用硼酸濕敷、高錳酸鉀溶液浸泡等，皮膚腫脹、黃染逐漸消退，8月5日熱退，病情穩(wěn)定后緩慢遞減甲強龍用量。住院37 d，患者痊愈出院(治療過程皮疹見封四圖8)。

2 討論

青霉素等β內(nèi)酰胺類抗生素是最常引發(fā)過敏反應的藥物之一[3]，其過敏反應分為速發(fā)型和非速發(fā)型，速發(fā)型多見。青霉素所致速發(fā)型過敏反應由IgE介導，多在用藥1～6 h內(nèi)出現(xiàn)危及生命的過敏癥狀：主要表現(xiàn)為全身蕁麻疹和(或)哮喘發(fā)作、喉頭水腫、呼吸困難[4]。因此使用青霉素類前必須做皮試，但其結(jié)果的解讀需謹慎[5-6]。青霉素皮試假陰性率為1%～3%[7]。糖皮質(zhì)激素的使用是引起皮試假陰性的原因之一。有研究[8]報道使用激素后致青霉素皮試假陰性，導致不出皮疹，但是青霉素真正過敏者出現(xiàn)了速發(fā)型過敏反應(過敏性休克、急性呼吸窘迫綜合征)。

青霉素、頭孢類、碳青霉烯類都屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，在結(jié)構(gòu)上都具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，因此它們會發(fā)生交叉過敏反應[9-11]。交叉過敏反應發(fā)生率各報道有差異。一項早期研究[12]發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類與青霉素類之間的皮試交叉反應性發(fā)生率相對較高，但是患者沒有進行后續(xù)激發(fā)以證實臨床反應性，且該報道所采用的碳青霉烯類皮試方法也尚未得到驗證。有研究[13]發(fā)現(xiàn)IgE介導青霉素的過敏反應，與亞胺培南和美羅培南有1%交叉過敏；2014年的一項系統(tǒng)評價[14]發(fā)現(xiàn)，854例既往青霉素反應(包括證實的、疑似的或可能為IgE介導)的患者中，4.3%的患者出現(xiàn)了對碳青霉烯類的任何類型的超敏反應。交叉過敏反應的可能機制為：人體初次接觸過敏原后產(chǎn)生特異性抗體(初級應答)，漸升高，2周達到高峰，后漸下降，在這段時間內(nèi)再次接觸類似過敏原(包括交叉過敏的過敏原)后出現(xiàn)二次應答或記憶應答，出現(xiàn)再次的過敏反應，可表現(xiàn)為剝脫性皮炎、溶血性貧血等[15]。

剝脫性皮炎又稱紅皮病[16]，20%的剝脫性皮炎是由藥物(別嘌呤、青霉素類、巴比妥類、砷和汞)導致的[16]。藥物過敏所致剝脫性皮炎多為遲發(fā)型超敏反應，藥物源性剝脫性皮炎在用藥24 h～1個月內(nèi)發(fā)生者占73.3%[17]，最慢的是在用藥后第4個月出現(xiàn)。

本例患兒在出現(xiàn)青霉素過敏反應后，還處于高度致敏狀態(tài)時(2周內(nèi)：青霉素后11 d)予美羅培南抗感染3劑后出現(xiàn)過敏反應(首次剝脫性皮炎)伴藥物性肝損害，鑒于患兒先前對青霉素過敏，考慮此次剝脫性皮炎為青霉素與美羅培南的嚴重交叉過敏反應。這與鮑妍等[18]報道的美羅培南過敏致剝脫性皮炎病例類同。患兒首次剝脫性皮炎好轉(zhuǎn)后，7月29日至8月5日患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，予頭孢哌酮舒巴坦抗感染，患兒再次出現(xiàn)新出皮疹，滲液增多，伴皮膚廣泛腫脹，肝酶上升，考慮藥物所致第2次剝脫性皮炎，予停用可疑過敏藥物(頭孢哌酮舒巴坦)，考慮為β-內(nèi)酰胺類的交叉過敏反應。本例患兒先后2次剝脫性皮炎發(fā)生時間與相關文獻[17]報道一致。

藥物引起的免疫溶血性貧血是一種罕見的疾病，主要是由于藥物引起的抗體所致，藥物引發(fā)的抗體可出現(xiàn)直接抗球蛋白試驗(DAT)陽性，青霉素及頭孢類均為此類作用機制的代表藥物[19-20]。本例患兒曾輸注2次紅細胞懸液，首次在6月2日(青霉素后第4天)，因輸紅細胞懸液前予地塞米松抗過敏，未出現(xiàn)過敏反應；第2次在7月18日(頭孢哌酮舒巴坦后第6天)，輸注同型紅細胞懸液后患兒出現(xiàn)肺部啰音，黃疸加重，血紅蛋白下降，考慮為藥物致機體致敏后所致的免疫性溶血性貧血。本例患兒溶血性貧血發(fā)生時間與BOLLOTTE等[20]發(fā)現(xiàn)用藥物后出現(xiàn)藥物誘導的溶血性貧血的平均時間為6 d(2 h～16 d)一致。

本例患兒在停用美羅培南2周內(nèi)(13 d時)，此時仍為高度致敏狀態(tài)，出現(xiàn)排濃茶樣尿、伴全身黃疸，直接抗人球蛋白實驗(IgG)弱陽性，考慮為β-內(nèi)酰胺類交叉過敏所致免疫性溶血性貧血，同時合并膽結(jié)石。溶血性貧血是引起膽結(jié)石的原因之一[21]。溶血引起血紅蛋白的釋放，血紅蛋白降解的結(jié)果是膽紅素增加；膽紅素與含鈣的結(jié)石進一步結(jié)合形成膽結(jié)石。有研究[22]發(fā)現(xiàn)223例診斷為膽石病的患者，177例(79.3%)患者存在合并癥。最常見的合并癥是139例(62.3%)患者存在溶血性疾病。因此本例患兒因交叉過敏引起免疫性溶血性貧血，隨后導致膽結(jié)石。這種情況實屬罕見。

本研究警示臨床醫(yī)生應高度重視濫用激素的危害，加強對青霉素皮試假陰性的認識，早期識別青霉素過敏的表現(xiàn)，重視青霉素與碳青霉烯類、頭孢類等藥物交叉過敏的反應，對既往有過敏史的患者應更加謹慎，臨床觀察應更細致，避免交叉過敏反應的發(fā)生。臨床工作中，如果青霉素皮試結(jié)果陽性，需要使用碳青霉烯類藥物時，可通過2步或3步分級激發(fā)進行給藥[23-24]。分級激發(fā)試驗又稱為試驗劑量，指的是謹慎地將藥物給予被認為不太可能對該藥物過敏的患者。用于分級激發(fā)的起始劑量通常為全劑量的1/100或1/10，每30～60 min給予增至10倍的劑量，直到達到全治療劑量。