臨床藥師參與貝伐珠單抗導(dǎo)致3級蛋白尿的臨床治療實(shí)踐

康 敏，劉文輝，黃榕彬，袁 薇

0 引言

貝伐珠單抗是阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體A(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-A)的人源化單克隆抗體，對多種實(shí)體瘤有確切的療效[1]。與傳統(tǒng)化療藥物相比，耐受性好，但其導(dǎo)致的蛋白尿多是無癥狀的，15%～26.5%的患者會出現(xiàn)蛋白尿，嚴(yán)重(3級及以上)蛋白尿的發(fā)生率為0.7%～7%，此時會影響貝伐珠單抗的使用，甚至引起腎功能衰竭[2]?，F(xiàn)將臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中，協(xié)助醫(yī)師及時診治使用貝伐珠單抗后出現(xiàn)的無癥狀3級蛋白尿報道如下。

1 病例資料

患者1:無特殊既往史。診斷為:直腸癌(中分化腺癌，T4N1M1，ⅣB期，NRAS突變型，KRAS、BRAF野生型)。因術(shù)后雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，予以FORFIRI方案(伊立替康，氟尿嘧啶，亞葉酸鈣)聯(lián)合貝伐珠單抗7.5 mg/kg治療7個周期，療效PD;之后予以XELOX方案(奧沙利鉑，卡培他濱)聯(lián)合貝伐珠單抗治療4個周期。藥學(xué)查房患者訴近期晨起偶感頭暈，其余無特殊不適，查體:血壓143/99 mmHg，患者既往無高血壓，但此次入院后血壓升高，結(jié)合生化檢查，尿常規(guī)示:尿蛋白++。臨床藥師考慮可能與貝伐珠單抗不良反應(yīng)相關(guān)，建議完善蛋白尿定量，結(jié)果顯示，24 h尿總蛋白:1 145.10 mg/d，肌酐、尿素氮無異常。根據(jù)NCI-CTCAE 4.0不良反應(yīng)分級[3]，目前為蛋白尿1級，臨床藥師建議可繼續(xù)使用貝伐珠單抗，但需密切監(jiān)測蛋白尿水平。5個周期后，患者血壓159/109 mmHg;尿常規(guī)示:尿蛋白+;24 h尿總蛋白 7 994.7 mg/d，肌酐、尿素氮無異常。蛋白尿3級，臨床藥師建議停用貝伐珠單抗，并以ACEI或ARB類藥物降尿蛋白治療，醫(yī)師采納意見?；颊呓?jīng)厄貝沙坦片150 mg qd口服治療4周后，情況好轉(zhuǎn)，蛋白尿降為2級。予以重啟貝伐珠單抗治療，同時繼續(xù)降尿蛋白治療，并監(jiān)測尿蛋白情況，17周后患者尿蛋白恢復(fù)正常。

患者2:既往高血壓5年，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平，血壓控制可。診斷為:結(jié)腸惡性腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移(KRAS突變型，NRAS野生型)。予以FOLFOX方案(奧沙利鉑，氟尿嘧啶，亞葉酸鈣)聯(lián)合貝伐珠單抗7.5 mg/kg治療12個周期，療效S。之后予以卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療1個周期，測血壓為136/79 mmHg，尿常規(guī)示:尿蛋白++，24 h尿總蛋白 5 760.80 mg/d，肌酐、尿素氮無異常。根據(jù)NCI-CTCAE 4.0不良反應(yīng)分級為3級蛋白尿[3]。臨床藥師會診后考慮3級蛋白尿與貝伐珠單抗相關(guān)，建議停用貝伐珠單抗，使用ACEI或ARB類藥物降尿蛋白，醫(yī)師采納意見。經(jīng)纈沙坦膠囊80 mg qd口服治療6周后，情況好轉(zhuǎn)，患者蛋白尿降為2級，醫(yī)師采納臨床藥師建議，重啟貝伐珠單抗治療，繼續(xù)降尿蛋白治療，并監(jiān)測蛋白尿情況，約15周后患者尿蛋白恢復(fù)正常。

2 討論

2.1 貝伐珠單抗所致蛋白尿的相關(guān)高危險因素 本研究中，患者1出現(xiàn)蛋白尿時血壓升高;患者2既往高血壓5年，規(guī)律服用降壓藥，血壓控制可，但2例患者均出現(xiàn)3級蛋白尿，說明蛋白尿的發(fā)生與高血壓的相關(guān)性較大。貝伐珠單抗治療后，54%的2～3級高血壓患者發(fā)生了2～3級蛋白尿，16%的1級及以下高血壓患者發(fā)生了蛋白尿，這可能是動脈高血壓繼發(fā)的腎小球內(nèi)壓升高所致[4]。且與未發(fā)生蛋白尿組相比，發(fā)生蛋白尿組更易患高血壓(47.1%vs.16.9%，P<0.001)[5]，但二者是相繼發(fā)生還是同時發(fā)生，目前尚不清楚。

Lafayette等[6]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗導(dǎo)致的蛋白尿與既往腎功能損傷[腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)]無關(guān)。但貝伐珠單抗使用組腎功能不全發(fā)生率增加，且腎功能不全的發(fā)生率與蛋白尿的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿的獨(dú)立危險因素中，糖尿病是新近診斷或惡化的蛋白尿發(fā)生的獨(dú)立危險因素。

2例患者均為結(jié)直腸癌，蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險可能與腫瘤類型相關(guān)。在不同的腫瘤組織類型中，腎細(xì)胞癌(RCC)的風(fēng)險最高，其次是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。RCC患者使用貝伐珠單抗后，蛋白尿的發(fā)生率高達(dá)64%，其中6.5%為3～4級蛋白尿，這可能與腎切除術(shù)后的適應(yīng)性超濾反應(yīng)有關(guān)[7]。

研究顯示，聯(lián)合使用IFN-α、吉西他濱和帕米膦酸等可能會增加貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿的風(fēng)險，同時接受或未接受帕米膦酸鈉治療的患者蛋白尿發(fā)生率分別為33.9%和18.5%(P=0.03)[7]。薈萃分析顯示，與單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可明顯增加蛋白尿或腎病綜合征發(fā)生的風(fēng)險，其中3級或4級蛋白尿的發(fā)生率為2.2%[8]。但含或不含鉑類藥物發(fā)生蛋白尿的情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.39)，說明聯(lián)合使用鉑類藥物不是貝伐珠單抗發(fā)生蛋白尿的高危因素。本研究中，2例患者無上述藥物聯(lián)合使用情況，排除藥物間相互作用對蛋白尿的影響。

貝伐珠單抗引起的蛋白尿是劑量依賴性的，本研究中2例患者的劑量均為7.5 mg/kg，研究顯示，低劑量(3～7.5 mg/kg)的總發(fā)生率為21%～41%，高劑量(10～15 mg/kg)的總發(fā)生率為18%～63%[9]，但嚴(yán)重蛋白尿的發(fā)生與貝伐珠單抗的劑量無關(guān)[10]。Shah等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用貝伐珠單抗4個周期以上和不足4個周期的兩組患者蛋白尿出現(xiàn)的平均時間和劑量的標(biāo)準(zhǔn)差都很大，提示蛋白尿可能不是貝伐珠單抗的累積毒性，且Logistic回歸分析也顯示貝伐珠單抗的累積劑量與蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險之間無相關(guān)性，所以使用過程中需要密切關(guān)注蛋白尿情況。

一項關(guān)于使用貝伐珠單抗治療亞洲晚期NSCLC患者的安全性研究中，非亞洲人群嚴(yán)重蛋白尿的發(fā)生率明顯低于亞洲人群(RR=0.43，P<0.01)[10]。

貝伐珠單抗劑量<10 mg/kg時，較短時間輸注組(10～15 min輸注)和標(biāo)準(zhǔn)輸注組(≥30 min輸注)蛋白尿的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示貝伐珠單抗血藥濃度峰值對其毒性的影響不顯著[11]。結(jié)果表明，短時間注射貝伐珠單抗[0.5 mg/(kg·min)]不會增加蛋白尿和高血壓的風(fēng)險，還可縮短日間化療患者的化療時間，減少護(hù)理工作量，提高工作效率。

2.2 貝伐珠單抗引起蛋白尿的機(jī)制 當(dāng)尿液中蛋白質(zhì)含量超過300 mg/d(或200 mg/L)時，可出現(xiàn)蛋白尿[10]。蛋白尿是腎臟早期損害的敏感性標(biāo)志物，其發(fā)生主要是腎小球濾過屏障受損，主要包括構(gòu)成物理屏障的有孔內(nèi)皮、構(gòu)成毛細(xì)血管壁的腎小球基底膜和腎小球濾過相關(guān)的足細(xì)胞裂孔隔膜(Podocyte slit diaphragm，PSD)受損[7]。

VEGF及其受體在腎臟中大量表達(dá)，參與腎小球系膜和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化和存活，在維持腎小球濾過屏障的結(jié)構(gòu)和功能方面起主要作用。VEGF由腎小球上皮足細(xì)胞分泌，其穿過腎小球基底膜并維持有孔的腎小球內(nèi)皮，形成腎小球的濾過屏障。因此，VEGF抑制劑可引起微血管稀疏，導(dǎo)致外周阻力增加，最終引起蛋白尿[12]。

VEGF抑制劑還可通過以下途徑導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生:①VEGF抑制劑可抑制血管擴(kuò)張劑一氧化氮(NO)的生成，引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎臟缺血、缺氧，繼而血管通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致血漿蛋白排出增加[7]。②貝伐珠單抗可誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致VEGF合成受阻[13]。腎小球的正常功能依賴于VEGF生成的微平衡，過表達(dá)可導(dǎo)致腎小球病變塌陷，減少則可破壞濾過屏障，導(dǎo)致蛋白質(zhì)滲漏[7]。③VEGF抑制劑可下調(diào)PSD上Nephrin蛋白的表達(dá)而引起蛋白尿，其發(fā)生機(jī)制與子癇期的高血壓、蛋白尿類似，主要是可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(sFlt-1)增加，引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞快速分離和肥大，導(dǎo)致腎小球濾過屏障的破壞，最終導(dǎo)致蛋白尿[14]。④VEGF抑制劑導(dǎo)致腎毒性的腎活檢發(fā)現(xiàn)，最常見病理類型是腎小球內(nèi)皮損傷和血栓性微血管病變，二者均可導(dǎo)致濾過功能障礙[5]。⑤VEGF抑制劑可降低抑制性補(bǔ)體因子H(Inhibitory complement factor H，CFH)和其他補(bǔ)體因子的表達(dá)，這可能是導(dǎo)致腎小球進(jìn)一步損傷的機(jī)制[15]。

2.3 VEGF抑制劑所致蛋白尿的預(yù)防和治療 蛋白尿的持續(xù)存在可能是腎病綜合征或腎功能障礙的前兆，故需特別警惕。且研究發(fā)現(xiàn)，與其他原因相比，貝伐珠單抗導(dǎo)致的蛋白尿，發(fā)生感染的風(fēng)險增加(50.3% vs.44.1%，P<0.01)[6]。所以，建議接受VEGF抑制劑治療前及治療期間應(yīng)進(jìn)行尿蛋白尿篩查分析、監(jiān)測血壓和腎功能。本研究中,患者1和患者2尿常規(guī)定性分別為1級和2級，但經(jīng)24 h尿蛋白定量后發(fā)現(xiàn)均為3級蛋白尿，說明僅使用尿蛋白定性分析來判定可能導(dǎo)致結(jié)果偏差，所以，建議在尿液篩查分析中出現(xiàn)1級及以上蛋白尿時，使用24 h尿蛋白定量，以更準(zhǔn)確地反映尿蛋白排泄和腎功能情況，以免遺漏嚴(yán)重不良反應(yīng)或?qū)е聡?yán)重并發(fā)癥。當(dāng)尿蛋白≥2 g/24 h時應(yīng)停用VEGF抑制劑，直至蛋白尿<2 g/24 h時可恢復(fù)使用。2例患者經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物降尿蛋白治療后，情況好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重腎臟損傷或并發(fā)癥，說明ACEI或ARB類可有效治療貝伐珠單抗導(dǎo)致的蛋白尿。

目前，尚無針對VEGF抑制劑導(dǎo)致蛋白尿的治療指南。多項研究證明ACEI或ARB對腎臟具有保護(hù)作用，且可降低尿蛋白。

Nihei等[13]研究發(fā)現(xiàn)，使用貝伐珠單抗前預(yù)防性使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(RASIs)后，蛋白尿的發(fā)生率明顯低于或非RASI使用組(14.3%vs.32.5%，P=0.04)，且多因素分析顯示，RASIs使用組蛋白尿發(fā)生率低于非RASIs使用組(OR=0.32，95%CI:0.12～0.86，P=0.02)，提示使用RASIs可降低貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險。

ACEI或ARB類藥物可通過拮抗血管緊張素抑制NO釋放，同時，研究證實(shí)，ACEI可上調(diào)或誘導(dǎo)糖尿病腎病患者的nephrin表達(dá)或再表達(dá)，改善內(nèi)皮功能和腎小球微循環(huán)，從發(fā)生機(jī)制上治療蛋白尿。雖然ACEI或ARB類藥物治療蛋白尿的最佳劑量和特殊療效還需要進(jìn)行前瞻性研究，但目前仍推薦其作為VEGF抑制劑導(dǎo)致蛋白尿的一線治療藥物[16]。

此外，有報道，突觸蛋白與蛋白尿的病理生理機(jī)制相關(guān)，作為調(diào)節(jié)足細(xì)胞肌動蛋白細(xì)胞骨架的關(guān)鍵穩(wěn)定因子，其活化降解可引發(fā)蛋白尿[17]。所以，可選擇穩(wěn)定足細(xì)胞細(xì)胞骨架的藥物如糖皮質(zhì)激素治療蛋白尿，但其效果仍需進(jìn)一步驗證。

3 小結(jié)

抗腫瘤藥物易引起藥物性腎損傷，且腫瘤患者的腎功能易受病情、活動量、年齡等多種因素的影響而波動，所以較其他人群更易發(fā)生腎損傷。腎損傷的發(fā)生可阻礙抗腫瘤治療，降低患者的生活質(zhì)量。在本研究中，臨床藥師通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重點(diǎn)關(guān)注既往高血壓或貝伐珠單抗治療過程中出現(xiàn)血壓升高者，尿蛋白定性陽性時，結(jié)合24 h尿蛋白定量，及時發(fā)現(xiàn)無癥狀性蛋白尿，經(jīng)ACEI或ARB類藥物治療后好轉(zhuǎn)，避免了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生或繼發(fā)性感染。說明在抗腫瘤治療團(tuán)隊中，臨床藥師可從肝腎功能不全患者藥物重整或優(yōu)選、藥物間相互作用和化療相關(guān)不良反應(yīng)等為切入點(diǎn)進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)管理，以促進(jìn)抗腫瘤藥物治療的安全性。