骨質(zhì)疏松癥新藥—阿巴洛帕肽

陶娌娜，曲曉宇，張四喜，宋燕青

0 引言

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病[1]。此病常見于老年人，尤其是絕經(jīng)后女性。有報道，50歲以后約1/3的女性和1/5的男性將會罹患1次骨折[2-3]。Radius公司研制的阿巴洛帕肽(Abaloparatide，商品名：Tymlos，曾用名：BIM-44058、BA-058、ITM-058)是一種甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的類似物，能與甲狀旁腺受體1(PTHR1)結(jié)合，從而起到調(diào)節(jié)代謝、促進骨骼形成的作用[4-6]。其分子式為C174H300N56O49，分子量為3 961 Da，氨基酸序列為：Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2。

1 作用機制

阿巴洛帕肽是一種合成的人甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白PTHrP(1-34)的類似物，含有34個氨基酸，與人甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白PTHrP(1-34)具有76%的序列同源性，與人甲狀旁腺激素PTH(1-34)具有41%的序列同源性[7]。阿巴洛帕肽是甲狀旁腺受體1(PTHR1)的選擇性激動劑，能與PTHR1結(jié)合，激活靶細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號通路，從而起到調(diào)節(jié)代謝、促進骨骼形成的作用[5]。與PTH和PTHrP配基不同，阿巴洛帕肽與PTHR1的RG端具有高度的親和力和選擇性，因此，與特立帕肽相比，其能減少骨的吸收，更加顯著地促進骨的形成[8-9]。

2 藥動學(xué)

阿巴洛帕肽經(jīng)皮下注射后吸收迅速，在給藥后0.5 h達到最大濃度。阿巴洛帕肽皮下注射后的絕對生物利用度約為36%。絕經(jīng)后女性(8例)連續(xù)給予阿巴洛帕肽80 μg皮下注射7 d后，阿巴洛帕肽的最大濃度(Cmax)為812 pg/ml，曲線下面積(AUC0-24)為1 622 pg·h/ml。阿巴洛帕肽血漿蛋白結(jié)合率約為70%，皮下注射后的表觀分布容積約為50 L。阿巴洛帕肽經(jīng)非特異性蛋白酶降解為小肽片段。半衰期約為1.7 h，主要經(jīng)腎臟排泄。老年患者用藥方面，在49～86歲絕經(jīng)后女性中未觀察到年齡對其藥動學(xué)參數(shù)的影響。在臨床試驗中未觀察到種族對其藥動學(xué)參數(shù)的影響。對于腎功能損害者，與腎功能正常的受試者相比，腎功能損害受試者的阿巴洛帕肽暴露增加。輕度(肌酐清除率CrCl 60～89 ml/min)、中度(CrCl 30～59 ml/min)以及重度(CrCl 15～29 ml/min)腎功能損害受試者阿巴洛帕肽的Cmax分別增加了1.0、1.3、1.4倍，AUC分別增加了1.2、1.7、2.1倍。需要透析的終末期腎病患者未納入研究[10]。

3 臨床療效

皮下注射阿巴洛帕肽可以降低絕經(jīng)后女性椎體和非椎體新發(fā)骨折的發(fā)生率和風(fēng)險。應(yīng)用阿巴洛帕肽可顯著增加骨密度(BMD)，降低骨質(zhì)疏松性骨折和臨床骨折的風(fēng)險[6]。

一項多中心、隨機、平行、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(NCT00542425)，納入55～85歲絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性222例，進行為期24周的抗骨質(zhì)疏松治療，評估阿巴洛帕肽3個不同劑量下的療效和安全性。受試者被隨機分配到每日皮下注射安慰劑、阿巴洛帕肽(20、40、80 μg)或特立帕肽20 μg組。首要終末指標是從基線到治療24周的骨密度和骨轉(zhuǎn)換標志物的變化。在24周治療結(jié)束時，與安慰劑組相比，阿巴洛帕肽(40、80 μg)和特立帕肽組腰椎BMD顯著增加(5.2%、6.7%、5.5% vs. 1.6%)；阿巴洛帕肽80 μg組股骨頸BMD顯著增加(3.1% vs.0.8%)；阿巴洛帕肽(40、80 μg)組全髖BMD顯著增加(2.0%、2.6% vs. 0.4%)。骨吸收標志物方面，與安慰劑組相比，阿巴洛帕肽(40、80 μg)和特立帕肽組CTx顯著增加(32%、23%、76% vs.-7%)，特立帕肽更能刺激骨吸收。提示皮下注射24周阿巴洛帕肽能有效增加腰椎、股骨頸尤其是全髖的BMD，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性[11]。

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(ACTIVE，NCT01343004)納入2 463例年齡49～86歲絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性，進行為期18個月的抗骨質(zhì)疏松治療，評估阿巴洛帕肽的有效性和安全性。受試者被隨機分配至安慰劑組、阿巴洛帕肽80 μg組或特立帕肽20 μg組(開放-標簽)。所有受試者均給予補充鈣劑(500～1 000 mg/d)和維生素D(400～800 IU/d)。18個月治療結(jié)束時，阿巴洛帕肽組首要終末指標-新發(fā)椎骨骨折率明顯低于安慰劑組(0.6% vs. 4.2%，RR=0.14，95%CI：0.05～0.39，P<0.001)，特立帕肽組也明顯低于安慰劑組(0.8% vs. 4.2%，RR=0.20，95%CI：0.08～0.47，P<0.001)。與安慰劑相比，治療18個月，阿巴洛帕肽使椎骨骨折風(fēng)險降低了86%，非椎骨骨折風(fēng)險降低了43%(Kaplan-Meier估計值2.7% vs. 4.7%，P=0.49)，主要的骨性骨折風(fēng)險降低了70%(1.5% vs. 6.2%，P<0.001)，臨床骨折風(fēng)險降低了43%(4.0% vs. 8.3%，P=0.02)。治療18個月，阿巴洛帕肽顯著增加全髖BMD(4.2% vs.-0.1%，P<0.001)、股骨頸BMD(3.6% vs.-0.4%，P<0.001)及腰椎BMD (11.2% vs. 0.6%，P<0.001)。6個月治療結(jié)束時，與特立帕肽組相比，阿巴洛帕肽使全髖BMD(2.3% vs. 1.4%，P<0.001)、股骨頸BMD(1.7% vs. 0.9%，P<0.001)顯著增加。亞組分析顯示，阿巴洛帕肽對減少椎骨、非椎骨骨折及增加BMD均有效果，且與年齡、骨折史或基線BMD無關(guān)。阿巴洛帕肽組和特立帕肽組骨吸收標志物s-CTx在第3、6、12個月時明顯增加，但阿巴洛帕肽組增幅較小。提示皮下注射18個月阿巴洛帕肽可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性新發(fā)椎骨和非椎骨骨折的風(fēng)險[12]。

ACTIVExtend(NCT01657162)是ACTIVE的延伸研究，納入完成皮下注射18個月的阿巴洛帕肽或安慰劑者，間隔1個月后給予序貫口服24個月的阿侖膦酸鈉(每周1次，70 mg)，旨在觀察皮下注射18個月阿巴洛帕肽或安慰劑后序貫阿侖膦酸鈉的有效性和安全性。此研究納入1 139例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性，目前已完成6個月的阿侖膦酸鈉序貫治療，結(jié)果表明，阿巴洛帕肽組新發(fā)椎骨骨折率明顯低于對照組(0.55% vs. 4.4%)，風(fēng)險降低了87%(RR=0.13，95%CI：0.04～0.41，P<0.001)；非椎骨骨折發(fā)生率明顯低于對照組(Kaplan-Meier估計值2.7% vs. 5.6%)，風(fēng)險降低了52%(HR=0.48，95%CI：0.26～0.89，Log-rankP=0.02)；主要骨性骨折發(fā)生率明顯低于對照組(Kaplan-Meier估計值2.0% vs. 4.7%)，風(fēng)險降低了58%(HR=0.42，95%CI：0.21～0.85，Log-rankP=0.01)；首次發(fā)生臨床骨折的時間延長，風(fēng)險降低了45%(HR=0.55；95%CI：0.33～0.92；Log-rankP=0.02)。與安慰劑/阿侖膦酸鈉組相比，阿巴洛帕肽/阿侖膦酸鈉組腰椎(12.8% vs. 3.5%，P<0.001)、全髖(5.5% vs. 1.4%，P<0.001)、股骨頸(4.5% vs. 0.5%，P<0.001)BMD增幅顯著。提示皮下注射18個月阿巴洛帕肽序貫口服阿侖膦酸鈉能增強骨密度，降低骨折風(fēng)險，提示阿巴洛帕肽對提高骨密度有持續(xù)的效果[13]。

另有一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(NCT01674621)評價阿巴洛帕肽經(jīng)皮給藥的安全性和有效性，納入250例健康的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性，隨機分配至安慰劑組、阿巴洛帕肽經(jīng)皮給藥組(50、100、150 μg)、阿巴洛帕肽皮下注射組[14]。24周治療結(jié)束時，經(jīng)皮給藥組(50、100、150 μg)脊椎BMD分別增加了1.9%、2.3%、3.0%(P<0.001)，全髖BMD分別增加了1.0%、1.3%、1.5%(P<0.001)，增幅稍弱于阿巴洛帕肽皮下注射組，但骨轉(zhuǎn)換標志物及不良反應(yīng)發(fā)生率較阿巴洛帕肽皮下注射組減小[15]。提示阿巴洛帕肽經(jīng)皮給藥途徑治療安全性好，耐受性高，具有一定意義。

正在日本進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(Japic CTI-173575)，旨在評價阿巴洛帕肽對日本骨質(zhì)疏松患者的療效和安全性，計劃入組195例，治療組給予阿巴洛帕肽80 μg qd，皮下注射78周，對照組給予安慰劑皮下注射78周，該研究對亞洲患者應(yīng)用阿巴洛帕肽治療具有一定意義[16]。

4 安全性

在Ⅱ期臨床試驗(221例，NCT=00542425)中，治療相關(guān)不良事件(Treatment emergent adverse events，TEAE)發(fā)生率為74%，大多數(shù)為輕度或中度，關(guān)聯(lián)性評價為可能或很可能的為30%。7例因不良事件停藥，其中阿巴洛帕肽20 μg、40 μg組各1例，80 μg組3例，特立帕肽組2例。不良事件類型中，阿巴洛帕肽40 μg組、80 μg組頭痛發(fā)生率(14%、11%)高于安慰劑組(7%)，與特立帕肽組(13%)相似，頭暈發(fā)生率(9%、11%)高于安慰劑和特立帕肽組(均為4%)。給藥4 h后阿巴洛帕肽(20、40、80 μg)各組出現(xiàn)高鈣血癥的百分比(7%、14%、11%)均顯著低于特立帕肽組(40%)。12%的受試者顯示阿巴洛帕肽抗體陽性，低滴度，未出現(xiàn)免疫相關(guān)事件[11]。

在Ⅲ期臨床試驗(ACTIVE)中，阿巴洛帕肽組常見不良事件類型為尿鈣高(11.3%)、頭暈(10%)、關(guān)節(jié)痛(8.6%)、背痛(8.5%)、惡心(8.3%)、上呼吸道感染(8.3%)、頭痛(7.5%)等。9.9%的阿巴洛帕肽用藥組因不良事件停藥，不良事件類型為惡心(1.6%)、頭暈(1.2%)、頭痛(1.0%)、心悸(0.9%)。阿巴洛帕肽與高鈣血癥的風(fēng)險相關(guān)，阿巴洛帕肽組高鈣血癥發(fā)生率(3.4%)高于安慰劑組(0.4%)，低于特立帕肽組(6.4%)。與安慰劑組相比，試驗開始的第1個月，阿巴洛帕肽組注射部位不適感發(fā)生的比例更高，包括泛紅(58% vs. 28%)、水腫(10% vs. 3%)，疼痛(9% vs. 7%)，多為輕度或中度。49%的受試者產(chǎn)生了抗阿巴洛帕肽的抗體[12]。

在臨床試驗(ACTIVExtend)中，受試者(阿巴洛帕肽/阿侖膦酸鈉或安慰劑/阿侖膦酸鈉)均接受阿侖膦酸鈉序貫治療，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。超過4%的TEAE類型為關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、消化不良、上腹痛等。在觀察的6個月內(nèi)，僅阿巴洛帕肽/阿侖膦酸鈉組有1例血鈣濃度增加，未見高鈣血癥不良反應(yīng)發(fā)生[13]。

5 藥物相互作用

體外研究證實，在治療濃度范圍內(nèi)，阿巴洛帕肽對細胞色素P450酶沒有誘導(dǎo)或抑制作用[10]。

6 用法與用量

說明書推薦阿巴洛帕肽80 μg qd，皮下注射(腹部臍周)，每天同一時間注射，并輪換注射部位。首次用藥建議采取坐、臥位，以避免直立性低血壓發(fā)生。該藥目前有1種劑型和規(guī)格：阿巴洛帕肽注射液，3.12 mg/1.56 ml(2 mg/ml)，為無菌、無色、澄明的溶液。包裝為一次性預(yù)填充注射筆，由筆形注射器和玻璃筆芯組成，每支筆含有1.56 ml溶液，可以進行30次80 μg注射。該藥不可靜脈或肌肉注射。對于輕度、中度或嚴重腎功能損害的患者，不需要進行劑量調(diào)整，但因可能會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，故應(yīng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測。與其他甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白類似，在大鼠致癌試驗中發(fā)現(xiàn)阿巴洛帕肽會增加骨肉瘤的發(fā)生率，且與給藥劑量相關(guān)，因此，具有骨肉瘤潛在風(fēng)險者如Page骨病、無法解釋的堿性磷酸酶升高、開放式骨腫瘤及骨骼放療史的患者應(yīng)避免使用[17]。阿巴洛帕肽不推薦用藥2年以上[10]。

7 結(jié)語

綜上所述，阿巴洛帕肽作為甲狀旁腺激素受體1的選擇性激動劑，對于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥具有較好的療效，且不良反應(yīng)少，安全性高，為臨床治療骨質(zhì)疏松癥提供了新的選擇。