中性粒細胞與淋巴細胞比值與卒中患者預(yù)后及其并發(fā)癥關(guān)系的研究進展

馬敏江，李偉，曹冰清，王琰，張咪娟，田春娥

《2016 年全球疾病負擔(dān)報告》顯示，卒中是導(dǎo)致我國成年人壽命減少的第一大病因［1］，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高且并發(fā)癥多等特點，且近年來其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢［2］。研究表明，炎性反應(yīng)在卒中發(fā)病機制中具有重要作用［3-4］。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）作為一種新型、易獲取的炎性標志物，可反映全身炎癥狀態(tài)［5-6］，且有研究表明其與多種心腦血管疾病的發(fā)生、進展及預(yù)后有關(guān)［7-9］。目前NLR 與卒中患者的關(guān)系尚未完全明確，筆者通過檢索相關(guān)文獻主要綜述了NLR與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）、大血管閉塞性卒中、自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者預(yù)后及卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）、卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）的關(guān)系，以期為臨床早期、有針對性地預(yù)防卒中患者并發(fā)癥及改善患者預(yù)后提供參考。

1 NLR 與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

頸動脈粥樣硬化是一種頸動脈管壁非炎性血管病變，常發(fā)生于青春期，并隨著年齡增長而逐漸加重，其早期病理表現(xiàn)為內(nèi)膜-中膜增厚，隨著病情進展可形成粥樣硬化斑塊并在此基礎(chǔ)上繼發(fā)斑塊出血、斑塊破裂、壁血栓形成及血管狹窄等，進而引起血流動力學(xué)改變。炎性細胞和炎性遞質(zhì)參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及斑塊穩(wěn)定性改變過程，且目前已發(fā)現(xiàn)不少與動脈粥樣硬化相關(guān)的炎性標志物，如C 反應(yīng)蛋白、白介素6 及腫瘤壞死因子等［10］。NLR 是一種新型炎性標志物，既往研究表明，其可作為男性AIS 患者頸動脈狹窄的重要預(yù)測指標［11］，此外其還與老年頸動脈粥樣硬化明顯相關(guān)［12-13］。CORRIERE等［12］通過探討NLR 與老年頸動脈粥樣硬化的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，NLR是頸動脈粥樣硬化斑塊及其數(shù)量的一個強有力預(yù)測指標，NLR增高可導(dǎo)致老年人群頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生風(fēng)險升高。FRIEDLANDER 等［14］研究結(jié)果顯示，西班牙老年男性頸動脈粥樣硬化患者NLR 為（3.07±1.43），高于健康對照者的（2.13±0.68），提示NLR 與西班牙老年男性頸動脈粥樣硬化有關(guān)〔95%CI（0.49，1.39），P=0.000 07〕。劉東鳳等［15］通過分析571 例原發(fā)性高血壓患者發(fā)現(xiàn)，NLR 是原發(fā)性高血壓患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素（OR=1.599）。上述研究表明，NLR 與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，但其預(yù)測頸動脈粥樣硬化的最佳臨界值尚未明確，仍需進一步研究探討。

2 NLR 與AIS 患者預(yù)后的關(guān)系

AIS 的病理生理學(xué)過程是一個多因素、多機制、多環(huán)節(jié)的惡性級聯(lián)過程，涉及內(nèi)皮激活、血-腦脊液屏障破壞、氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥級聯(lián)反應(yīng)等［16］。正常腦組織炎性遞質(zhì)表達水平較低，腦缺血狀態(tài)下炎性遞質(zhì)和免疫因子釋放增多，在腦組織發(fā)生缺血性損傷后的早期炎性反應(yīng)階段，炎性遞質(zhì)會損傷血-腦脊液屏障并促使中性粒細胞向缺血腦組織聚集，中性粒細胞活化會引起蛋白水解酶（如磷酸酶）釋放，進而加劇缺血腦組織損傷［17］。既往研究表明，早期中性粒細胞增高與AIS 患者梗死體積增大及病情加重有關(guān)［18-19］，而減少中性粒細胞浸潤可有效縮小梗死體積［20］；淋巴細胞可能通過釋放抗細胞因子3 和修復(fù)組織因子而對缺血腦組織發(fā)揮保護作用，但淋巴細胞對AIS 產(chǎn)生作用較晚［21-22］。

近年研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與多種心腦血管疾病的發(fā)生、進展及其預(yù)后有關(guān)［7-9］。TOKGOZ 等［23］進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者NLR 高于存活組，且NLR 為0.5 時預(yù)測AIS 患者發(fā)病后24 h 死亡的靈敏度為83.1%，特異度為62.0%。YU 等［24］研究結(jié)果顯示，入院時NLR 升高的AIS 患者出院后神經(jīng)功能缺損程度更嚴重，但患者病死率、嚴重殘疾發(fā)生率無明顯變化，提示NLR 對AIS 患者短期預(yù)后具有一定預(yù)測價值。KOCATURK 等［25］研究結(jié)果顯示，NLR 與AIS 患者梗死體積呈正相關(guān)（r=0.350，P=0.001）。

3 NLR 與大血管閉塞性卒中患者預(yù)后的關(guān)系

大血管閉塞性卒中是一種致殘率高、病死率高的疾?。?6］，血管內(nèi)血栓切除術(shù)（EVT）可有效改善大血管閉塞性卒中患者預(yù)后［27］。EVT 不僅可重建使用抗凝藥和對纖維溶解治療反應(yīng)不佳患者的血運，還可用于國際標準化比值（INR）增高的患者，但近期有新證據(jù)表明，卒中后炎性反應(yīng)可促進腦組織缺血-再灌注損傷，而NLR 被視為亞臨床炎性標志物，入院時NLR 增高對卒中患者EVT 后預(yù)后具有一定預(yù)測價值［28］。PIKIJA 等［29］通過回顧性分析行EVT 的前循環(huán)缺血性卒中患者的病歷資料發(fā)現(xiàn)，NLR 增高的患者EVT 后3 個月易發(fā)生顱內(nèi)出血，提示NLR 是前循環(huán)缺血性卒中患者EVT 后顱內(nèi)出血的獨立預(yù)測因子。

4 NLR 與ICH 患者預(yù)后的關(guān)系

ICH 占所有急性腦血管事件的10%～30%，是一種致殘率高、病死率高的卒中類型［30-31］。近年研究表明，炎性反應(yīng)在ICH 發(fā)生發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用［32］，其中一些炎性標志物如白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、NLR、白介素6 及C 反應(yīng)蛋白可預(yù)測ICH 患者預(yù)后［33］。近年有關(guān)NLR 與ICH 患者預(yù)后關(guān)系的研究報道較多，但結(jié)論不盡相同：WANG 等［34］主要探討了早期NLR 增高與ICH 患者住院30 d病死率的關(guān)系，結(jié)果顯示，存活≤30 d 的患者入院24～48 h、5～7 d NLR 及ICH 評分量表評分高于存活＞30 d 者，出血體積大于存活＞30 d 者，提示早期NLR 增高的ICH 患者30 d 內(nèi)病死率較高。SUN 等［35］選取352 例ICH 患者并根據(jù)其入院時NLR 四分位數(shù)間距分為Q1 組（＜2.78）、Q2 組（2.78～4.08）、Q3 組（4.08～7.85）及Q4 組（＞7.85），結(jié)果顯示，校正年齡、性別及其他潛在風(fēng)險因素后，與Q1 組患者相比，Q4 組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分較高（P=0.042）、血腫體積較大（P=0.014），但Q4 組患者預(yù)后（P=0.379）和全因死亡率（P=0.843）無明顯改變，提示NLR 與ICH 患者預(yù)后可能無明顯相關(guān)性，與WANG 等［34］研究結(jié)論不一致。因此，NLR與ICH患者預(yù)后的關(guān)系仍需要更多研究證據(jù)進一步證實。

5 NLR 與PSD 的關(guān)系

PSD 是卒中患者最常見的情緒障礙類型，其發(fā)生率約為33.3%［36-39］。PSD 患者生活質(zhì)量下降，認知障礙［40］、功能障礙及死亡風(fēng)險較高［41］，因此早期識別并有效干預(yù)PSD對改善卒中患者預(yù)后具有重要意義。研究表明，炎性因子參與AIS 和抑郁癥的炎性反應(yīng)過程［42-43］。CHENG 等［44］研究結(jié)果顯示，血清超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高與卒中后1 年P(guān)SD 的發(fā)生有關(guān)。CHEN 等［45］研究結(jié)果顯示，PSD 患者入院時NLR 高于非PSD 患者，提示入院時NLR 增高與PSD 發(fā)生有關(guān)，但其相關(guān)機制尚不清楚，仍有待進一步研究證實。

6 NLR 與SAP 的關(guān)系

SAP 是卒中患者常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為7%～38%，可影響卒中患者預(yù)后，延長患者住院時間并增加患者殘疾、死亡風(fēng)險［46-48］。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)SAP 對改善卒中患者預(yù)后具有重要意義。SAP 的臨床表現(xiàn)常不典型，胸片和痰培養(yǎng)較難明確診斷，因此臨床需尋找客觀、易獲取的SAP 預(yù)測因子。既往研究表明，NLR 較其他常見炎性標志物對肺炎的預(yù)測價值更高［49-50］。NAM 等［51］研究結(jié)果顯示，AIS 患者SAP 發(fā)生率為8.5%（112/1 317），并發(fā)SAP 患者NLR 高于無SAP 患者，且NLR 越高則AIS 患者SAP 越嚴重，提示NLR 增高可能與AIS 患者SAP 的發(fā)生及其嚴重程度有關(guān)，這也為SAP患者開展預(yù)防性抗生素治療提供了一定參考依據(jù)。

7 小結(jié)及展望

近年來，我國卒中發(fā)病率、致殘率、病死率及復(fù)發(fā)率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，而早期采取有針對性的治療對改善卒中患者預(yù)后具有重要意義。NLR 作為一項簡單、可靠、易獲取的炎性標志物，可能與AIS、大血管閉塞性卒中、ICH 患者的預(yù)后及PSD、SAP 有關(guān)，但相關(guān)機制尚未明確。相信隨著對NLR 的研究深入，將NLR 用于預(yù)測卒中患者預(yù)后及其并發(fā)癥的發(fā)生指日可待。

文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中性粒細胞與淋巴細胞比值與卒中關(guān)系的相關(guān)文獻，檢索時間從建庫至2019-04-14。中文檢索詞：“中性粒細胞與淋巴細胞比值”“中性粒細胞/淋巴細胞比值”“NLR”“卒中”；英文檢索詞：“neutrophil-to-lymphocyte ratio”“NLR”“stroke”。文獻納入標準：（1）無語種限制；（2）研究對象納入與排除標準、診斷及干預(yù)措施明確。文獻排除標準：（1）重復(fù)文獻；（2）存在設(shè)計缺陷、方法學(xué)質(zhì)量差的文獻；（3）數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局指標不明確的文獻。