乳腺癌放療步入個體化精準治療時代

潘鋒

腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，自2015 年時任美國總統(tǒng)奧巴馬提出“精準醫(yī)學(xué)計劃”后，精準醫(yī)學(xué)開始在全球被廣泛重視和關(guān)注并在腫瘤、心腦血管病等領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床實踐中不斷取得進展，精準醫(yī)學(xué)作為一種全新的醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療模式，成為人類認識復(fù)雜疾病和進一步提高診療效果的重要手段。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，放射治療是乳腺癌的主要治療方法之一。在日前舉行的“腫瘤精準診療高峰論壇暨第四屆乳腺癌個體化治療大會、第四屆北京乳腺病防治學(xué)會學(xué)術(shù)年會”和“第645次香山科學(xué)會議”上，中國工程院院士、山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明教授，就乳腺癌精準個體化放療和后基因組時代下腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前沿方向等議題發(fā)表了演講，于金明教授指出，乳腺癌治療是包括臨床、病理、分子、生物、信息和人工智能等多學(xué)科多領(lǐng)域跨界的集合，乳腺癌個體化精準放療將有助于給患者帶來更好的臨床獲益。

精準醫(yī)學(xué)是腫瘤治療的發(fā)展方向

于金明教授在“精準腫瘤學(xué)新實踐”的報告中，通過詳盡的數(shù)據(jù)和真實的研究事件介紹了我國腫瘤學(xué)發(fā)展歷程和腫瘤發(fā)病特點。于金明教授強調(diào)，腫瘤作為全球第一大致死病因，人類對腫瘤的防治一直都還處在初級階段，目前仍無確切的根治手段。究其原因是還沒有從根源上全面認識腫瘤的發(fā)生發(fā)展和演進轉(zhuǎn)歸，難以在時間和空間上鎖定治愈腫瘤的關(guān)鍵靶點。進入后基因組時代，人們開始逐漸認識到腫瘤已不再是傳統(tǒng)的基因?qū)用嫔系募膊。嵌嘁蛩毓餐饔玫慕Y(jié)果。

于金明教授將我國腫瘤防治現(xiàn)狀歸納為以下幾個方面：一是人口老齡化。我國絕大部分惡性腫瘤的患病風(fēng)險同年齡成正相關(guān)，隨著人均壽命的延長，相應(yīng)腫瘤患病的高危人群也逐漸擴大。二是不良生活方式。吸煙與肺癌的相關(guān)性早在半個多世紀以前就已被充分論證，近年來越來越多的惡性腫瘤相關(guān)不良生活方式陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，而許多不良生活方式在居民中是普遍存在的。三是腫瘤早期篩查率低。目前我國腫瘤早篩推廣力度不大，公眾缺乏必備意識和知識，導(dǎo)致許多早期腫瘤患者不能得到及時診治而耽誤了病情，新發(fā)腫瘤患者往往多為晚期或終末期，錯失最佳治療時間。因此，應(yīng)對腫瘤最好的方法就是要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，早發(fā)現(xiàn)的重要手段就是對高風(fēng)險人群開展早期篩查。

此外大量流行病學(xué)資料表明，腫瘤發(fā)病的疾病譜與人種、地理環(huán)境、生活方式等因素有關(guān)，歐美人種主要以前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌等預(yù)后較好、治療手段簡單的惡性腫瘤為主，而我國則主要以肺癌、胃腸道腫瘤、肝癌等預(yù)后差、治療手段復(fù)雜的惡性腫瘤為主。通過數(shù)十年的發(fā)展我國腫瘤診療水平有了大幅度提高，但就整體治療水平而言我國的部分城市醫(yī)院和基層醫(yī)療機構(gòu)較發(fā)達國家仍存在很大差距。所以，當前腫瘤治療效果較差不能僅僅歸咎于診療技術(shù)水平這一單一因素，上述諸多因素都是造成我國惡性腫瘤治療效果不佳的原因。

于金明教授說，精準醫(yī)學(xué)是個體化醫(yī)學(xué)的衍生與升華。精準醫(yī)學(xué)以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著基因組測序技術(shù)快速發(fā)展和生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來，是以大數(shù)據(jù)分析為主要手段的新型醫(yī)學(xué)模式。

2011 年美國科學(xué)院在其組織編寫的一份題為“邁向精準醫(yī)學(xué)：為生物醫(yī)學(xué)研究和新的疾病分類系統(tǒng)建立知識網(wǎng)絡(luò)”的長篇報告中，首次提出了精準醫(yī)學(xué)的概念，其主要內(nèi)容是通過獲得大規(guī)模人群的臨床、基因組、多種組學(xué)數(shù)據(jù)，將不同層次的單一或少數(shù)維度的組學(xué)信息與臨床數(shù)據(jù)整合分析，構(gòu)成能夠揭示個體疾病分子機制和遺傳易感性的知識網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生基于生物學(xué)機制的疾病分類體系，并由此針對患者的基因組和其他個體特點進行預(yù)防和治療。

于金明教授指出，精準醫(yī)學(xué)是未來腫瘤治療的發(fā)展方向，在臨床實踐中要充分評估患者的一般狀況和腫瘤特征，包括腫瘤生物學(xué)特征、細胞特征、分子特征、靶基因、生物標志物等，以幫助臨床醫(yī)生制定個體化、精準化治療方案，為患者“量體裁衣”。我國惡性腫瘤患者數(shù)量多、增長快、病情重，在后基因組時代，精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展不能僅限于追求治療藥物及治療手段的精準，更應(yīng)追求防控人群選擇、醫(yī)療資源配給上的精準，這樣才能有效提升腫瘤患者的生存期和生活質(zhì)量。

復(fù)發(fā)是常見臨床問題

乳腺癌嚴重危害女性身心健康，統(tǒng)計顯示全球每年約140萬人被診斷為乳腺癌，死亡約50萬人。近年來我國乳腺癌發(fā)病率不斷上升，2015年我國新發(fā)乳腺癌病例高達27.2萬人，死亡7.1萬人。

于金明教授說，常規(guī)放療存在精度低，療效差和組織器官損傷大等問題，精確放療可以提高放療精度，改善療效，減輕損傷，未來在分子生物標志引導(dǎo)下的精準放療，放療聯(lián)合免疫治療、放療聯(lián)合靶向治療，療效更高，損傷更小，將給患者帶來更好的臨床獲益，精準治療是解決當前乳腺癌放療瓶頸的根本所在。腫瘤治療是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，乳腺癌治療是包括臨床、病理、分子、生物、信息和人工智能等多學(xué)科多領(lǐng)域跨界的集合，目前乳腺癌可選擇的治療方式有手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等，放療已成為乳腺癌重要的治療手段之一。乳腺癌精準放療體現(xiàn)在，一是精準選擇患者，通過分子、臨床、病理的篩查選擇適合放療的患者;二是精準勾畫靶區(qū)，減少對非靶器官的損傷;三是精準射線實照，可選擇全乳照射或一個象限照射。

于金明教授指出，乳腺癌放療是把“雙刃劍”，乳腺癌放療的優(yōu)勢是能夠殺死癌細胞并刺激免疫，其機制是放療射線直接作用殺死癌細胞，同時放療具有免疫激活作用，間接通過激活局部免疫炎癥反應(yīng)，促進腫瘤特異抗原分泌。但放療也具有免疫抑制作用，一方面放療增加了免疫抑制細胞（Treg），可促進抑制性細胞因子分泌，另一方面放射線直接照射骨髓，淋巴結(jié)和循環(huán)淋巴細胞等，殺滅或抑制了免疫細胞的功能。對于如何選擇乳腺癌放療方案，于金明教授認為，有效、低毒、經(jīng)濟是乳腺癌放療評價標準，乳腺癌治療的最高境界是把復(fù)雜的治療技術(shù)簡單化。提高乳腺癌保乳術(shù)后放療的臨床療效要選擇合適的放療指證和標準，如果選擇標準過于嚴格將可能導(dǎo)致過度醫(yī)療，如果選擇標準較為寬松則可能造成治療不足，乳腺癌精準放療需遵守個體化、最少化、簡單化原則。

于金明教授介紹說，腫瘤異質(zhì)性是指腫瘤遺傳不穩(wěn)定與分子基因自身的多樣性，包括患者個體異質(zhì)性、腫瘤空間異質(zhì)性和時間異質(zhì)性，腫瘤異質(zhì)性是普遍存在的，個體化治療提示乳腺癌放療需解決好腫瘤差異性問題。乳腺癌放療個體化的關(guān)鍵是“低危人群”，低危人群的治療與高危人群不同，NCCN、ESMO、ASTRO對低危人群的共同要求是，年齡較大，60歲以上;單病灶或較小的多灶病變;浸潤性導(dǎo)管癌或低危乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（DCIS），腫瘤切緣為陰性，未進行新輔助化療，腋窩淋巴結(jié)陰性。對于乳腺切除術(shù)后放療（PMRT）患者應(yīng)做到最少化，即找到需要治療大群體中少數(shù)不需要治療的患者，找出不需要治療大群體中少數(shù)需要治療的患者。

于金明教授說，復(fù)發(fā)是腫瘤治療中常見的臨床問題，保乳術(shù)后局控率受多種因素影響，乳腺癌的分子分型與患者可選擇的治療方式和預(yù)后明確相關(guān)，目前已知的與乳腺癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)（LRR）相關(guān)的主要因素包括宿主因素、腫瘤因素和治療因素。其中宿主因素有患者的BRCA1、BRCA2遺傳基因類型，年齡、種族、是否有合并癥等，以及腫瘤原發(fā)灶大小、有無淋巴結(jié)浸潤、切緣情況、有無脈管侵犯等。

腫瘤自身因素則包括腫瘤的臨床T/N狀況與分期，病理分級和分型，ER、PR、HER-2、ki-67等分子生物學(xué)因素，以及腫瘤的分子與基因水平等。有研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌的高復(fù)發(fā)率是由其生物學(xué)特征所決定的，即使給予更廣泛的手術(shù)切緣與更高的放療劑量，其復(fù)發(fā)仍不可避免，而瘤床加量則是任何分子型浸潤性癌無法免除的。年齡<40歲、多灶性或多中心、淋巴管浸潤（LVI）、中央或內(nèi)象限、高核分級是T1-2N0乳腺癌局部復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群的乳腺癌治療應(yīng)以放療聯(lián)合其它治療的綜合治療為主，而不是單純放療。對高復(fù)發(fā)人群若在手術(shù)前通過遺傳分析預(yù)知復(fù)發(fā)風(fēng)險，則可有利于指導(dǎo)手術(shù)相對更徹底，化療和內(nèi)分泌治療方案更完善。在放療勾畫高危人群靶區(qū)時，如存在淋巴結(jié)照射爭議則盡量選擇照射。

全身治療對減少復(fù)發(fā)有十分重要的影響，目前多數(shù)患者可選擇和接受多種治療方法，包括輔助化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、放射治療等，分子分型指導(dǎo)下的全身治療對LRR控制的貢獻率在不斷增加。輔助化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療明顯減少了LRR，輔助化療可使LRR減少，對50歲以下和50～69歲的乳腺癌人群可分別降低37%和30%;內(nèi)分泌治療可減少LRR，如三笨氧胺5年治療可降低50%的LRR率，絕經(jīng)后5年阿那曲唑可進一步降低20%的LRR率。來自美國的統(tǒng)計研究數(shù)據(jù)顯示，由于手術(shù)治療更科學(xué)合理，靶向治療的引入，影像學(xué)診斷更早，病理診斷更準確和放療技術(shù)的改進等，早期乳腺癌局部治療失敗率逐年降低，1989～1993年為2.8%，1994～1999年為1.7%，1999～2002年為0.9%，2003～2006年降至0.8%。

術(shù)后放療減少局部復(fù)發(fā)

“多個臨床研究提示，保乳術(shù)后放療可減少局部復(fù)發(fā)?！庇诮鹈鹘淌谡f。

2005年《柳葉刀》雜志發(fā)表了早期乳腺癌試驗協(xié)作組（EBCTCG）完成的一項大型薈萃分析研究結(jié)果，該研究首次證實保乳術(shù)后接受放療或乳房切除術(shù)后接受胸壁區(qū)域淋巴結(jié)放療，不僅可減少局部復(fù)發(fā)，還可轉(zhuǎn)化為患者長期生存上的獲益。為明確保乳術(shù)后放療和PMRT對患者生存的影響，EBCTCG于2011年對17項隨機試驗進行了統(tǒng)計分析并得出結(jié)論，保乳術(shù)后每減少4例局部失敗可減少一例患者死亡，該研究再次確立了保乳術(shù)后放療的地位并在NCCN指南中作為I類證據(jù)獲得推薦。

2018年發(fā)表的一項來自荷蘭的真實世界研究，證明了早期保乳術(shù)聯(lián)合放療優(yōu)于乳腺切除，3個大型回顧分析均顯示保乳聯(lián)合放療優(yōu)于乳腺切除。2018年外科雜志發(fā)表的一項2338例乳腺癌病例研究顯示，保乳聯(lián)合放療在任何T/N亞組均優(yōu)于乳腺切除，包括T1N0、T1N1、T2N0、T2N1，患者總生存期（OS）更好。

于金明教授介紹說，保乳術(shù)后個體化精準放療應(yīng)以減法為主，在放療方式選擇上，全乳照射聯(lián)合boost常需要5周到6周時間，有可能影響全身治療，2013年ASTRO指南5大明智選擇提出，對于50歲以上的早期浸潤性乳腺癌患者，全乳腺照射作為保乳治療的一部分可考慮短療程放療。全乳照射后瘤床區(qū)加量照射可減少局部復(fù)發(fā)，但對總生存無顯著影響，年輕患者瘤床區(qū)加量可提高局控率，40歲以下組，41～50歲組獲益比較明顯，50歲以上組無統(tǒng)計學(xué)差異。

大分割放療則通過增加每次放療劑量而減少總的放療次數(shù)，2周到4周就可以完成。有研究表明，與常規(guī)放療相比對于特定患者行大分割治療后，在局部控制及生存方面并無顯著差異。ASTRO指南推薦全乳大分割放療的相對指證是，年齡50歲以上，T1-2N0期，無化療，射野中軸線±7%，對于左側(cè)、肥胖、心臟病患者大分割放療應(yīng)慎重使用。

早期或相對早期患者保乳后面臨兩個選擇，一方面是全乳照射，優(yōu)點是乳房都在靶區(qū)里，將來的腫瘤局部復(fù)發(fā)會明顯減少，另一方面是放射損傷造成乳房局部攣縮、硬化、水腫等，最嚴重的是對肺和心臟的損傷。因此，部分乳腺照射（PBI）的個體化精準放療概念應(yīng)運而生，PBI優(yōu)點是通過象限照射減少了損傷，明顯縮短了照射時間，給化療等其它治療提供更多的空間，同時患者依從性更好，放療時間從原來需要5周到6周縮短至1周即可結(jié)束，但如何個體化精準的勾畫部分照射靶區(qū)和選擇劑量還有待深入研究。術(shù)中放療（IORT）是國外乳腺癌放療研究和應(yīng)用的熱點，IORT是在手術(shù)過程中肉眼直視下對瘤床區(qū)進行術(shù)中照射，包括術(shù)中X線和術(shù)中電子線照射，其結(jié)果7 d照射可縮減到幾乎1次就能完成。雖IORT在依從性、療效方面具有優(yōu)勢，但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)與跟傳統(tǒng)切線全乳照射、局部照射相比并未明顯提高療效。

2016年ASTRO指南發(fā)布免除放療指征，年齡65歲以上，T≤2 cm，組織學(xué)為Ⅰ/Ⅱ級，進行內(nèi)分泌治療，切緣陰性的乳腺癌建議豁免放療。早期低危者保乳術(shù)后放療價值研究提示，Luminal A型保乳術(shù)后患者或不需放療。前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）相較于腋窩淋巴結(jié)清除（ALND），可明顯減少術(shù)后淋巴水腫，提高生活質(zhì)量。對于保乳治療SLNB陽性患者的治療方案選擇，Z0011研究10年隨訪結(jié)果和IBCSG23-01兩項研究均提示，對于有1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌行保乳治療的患者，由于乳腺切線野放療作用使得Ⅰ-Ⅱ組腋窩接受了一定劑量照射，可不必行ALND或腋窩放療。

于金明教授最后說，腫瘤放療模式經(jīng)歷了不斷的探索和演變，從早期經(jīng)驗治療模式發(fā)展到循證醫(yī)學(xué)模式，即將臨床經(jīng)驗提升為臨床規(guī)律，此后發(fā)展到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式，即把基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為有效的診療方案。乳腺癌放療已步入精準醫(yī)學(xué)時代，大數(shù)據(jù)研究、組學(xué)研究和影像學(xué)研究的豐富成果極大地提高了乳腺癌放療水平，未來在互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能的支持下，智慧醫(yī)學(xué)將在突破乳腺癌放療瓶頸上取得新的突破。

專家簡介

于金明，中國工程院院士，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任山東省腫瘤醫(yī)院院長，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院名譽院長。中國抗癌協(xié)會副理事長，中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤學(xué)專業(yè)委員會名譽主任委員，中國抗癌協(xié)會放療專業(yè)委員會名譽主任委員，山東省抗癌協(xié)會理事長。