兒童晚期肝母細(xì)胞瘤伴肺轉(zhuǎn)移52例的治療及預(yù)后效果評價

齊子龍

河北省滄州市中心醫(yī)院兒外科，河北滄州 061001

在臨床兒科中，肝母細(xì)胞瘤是發(fā)病率最高的肝臟腫瘤，根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該種疾病在兒童肝臟原發(fā)性腫瘤中占超過50%的比例。肝母細(xì)胞瘤極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生幾率最高[1]。隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，雖然近年來肝母細(xì)胞瘤的預(yù)后效果已經(jīng)得到了明顯的改善，低?；純旱纳媛食^80%，但是晚期患兒的預(yù)后效果仍然不理想，尤其是伴遠(yuǎn)處器官或組織轉(zhuǎn)移的患兒[2]。為有效提高肝母細(xì)胞瘤的治療療效，改善晚期伴肺轉(zhuǎn)移患兒的預(yù)后效果，該文對2017年2月—2018年2月期間在該院進(jìn)行治療的52例晚期肝母細(xì)胞腫瘤伴肺轉(zhuǎn)移的患兒臨床資料進(jìn)行回顧性研究，觀察其經(jīng)過聯(lián)合治療的療效，現(xiàn)對研究結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以在河北省滄州市中心醫(yī)院兒外科進(jìn)行治療的52例晚期肝母細(xì)胞腫瘤伴肺轉(zhuǎn)移的患兒作為研究對象，其中男性患兒30例、女性患兒22例；年齡區(qū)間2個月～14歲，平均年齡為（3.5±1.2）歲。所有患兒經(jīng)病理學(xué)診斷，結(jié)果顯示均確診為晚期肝母細(xì)胞瘤并伴肺轉(zhuǎn)移的癥狀，根據(jù)兒童腫瘤協(xié)作組術(shù)后分期標(biāo)準(zhǔn)對患兒疾病的程度進(jìn)行分期，所有患兒均處于IV期，病理組織分為上皮型、間葉型和上皮-間葉混合型。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒的監(jiān)護(hù)人均了解該次研究，同意患兒參與該次研究，并且簽署相關(guān)同意及免責(zé)文件；所有入選患者均經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：除肝母細(xì)胞瘤以及肝母細(xì)胞瘤引起的臟器功能障礙外，還存在其他合并性臟器功能障礙疾病的患兒；過敏性體質(zhì)對藥物存在過敏反應(yīng)的患兒。

1.2 方法

通過穿刺手段明確52例患兒的病理情況，同時結(jié)合影像學(xué)檢查，確診患兒為晚期肝母細(xì)胞瘤并伴肺轉(zhuǎn)移的情況后，對患兒進(jìn)行綜合性治療，結(jié)合手術(shù)治療和化療，具體治療措施：首先進(jìn)行為期2～4周期的術(shù)前輔助療效，觀察腫瘤，待腫瘤縮小后進(jìn)行肝臟腫瘤切除術(shù)，術(shù)后再對患兒進(jìn)行為期4～6周期的化療，之后再進(jìn)行肺部轉(zhuǎn)移腫瘤切除術(shù)，術(shù)后照例對患兒進(jìn)行6個周期的化療[3]。化療方案：順鉑（國藥準(zhǔn)字H53021740）+依托泊苷（國藥準(zhǔn)字H32025583）+吡柔比星 （國藥準(zhǔn)字 H20045983）（AEP 方案），或是順鉑+環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字H10950291）+吡柔比星（ACP方案）[4]。如患兒存在肺轉(zhuǎn)移灶以及原發(fā)灶反復(fù)發(fā)作的情況，則可根據(jù)患兒的病情對為患兒制定針對性化療方案，方案為：依托泊苷+吡柔比星+卡鉑 （國藥準(zhǔn)字H20020181）+環(huán)磷酰胺（ITEC 方案）[5]、長春新堿（國藥準(zhǔn)字 H44021772）+伊立替康（國藥準(zhǔn)字 H20020687）+環(huán)磷酰胺+順鉑（伊立替康方案）或是長春新堿+吡柔比星+氟尿嘧啶（國藥準(zhǔn)字H20051626）+順鉑（大5-Fu方案），環(huán)磷酰胺后予以美司鈉解救[6]。有1例患兒接受手術(shù)聯(lián)合馬法蘭+依托泊苷+卡鉑化療（CEM方案）以及自體外周造血干細(xì)胞移植術(shù)進(jìn)行治療[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

每次對患兒進(jìn)行化療前先對患兒的血清甲胎蛋白進(jìn)行檢測，正常值范圍為0～20 μg/L。每進(jìn)行2個周期的化療后，應(yīng)用影像學(xué)檢查手段對患兒的原發(fā)病灶和肺部轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行檢查。

1.4 療效判斷的標(biāo)準(zhǔn)

療效分為完全緩解、部分緩解、無緩解、發(fā)展以及死亡，具體判斷標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)過治療后腫瘤全部消失，通過影像學(xué)檢查不存在腫瘤殘留的情況，通過血清甲胎蛋白檢查，數(shù)據(jù)正常并且保持4周以上的為完全緩解；腫瘤有明顯的縮小，并且縮小超過50%，通過檢查并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，血清甲胎蛋白檢查數(shù)據(jù)有明顯的下降視為部分緩解；原發(fā)腫瘤縮小低于25%，不存在新發(fā)病灶為無緩解；在治療的過程中腫瘤體增大超過25%或是出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶，或者血清甲胎蛋白持續(xù)2周水平升高或是超過正常水平視為進(jìn)展。

1.5 隨訪以及評價標(biāo)準(zhǔn)

通過返院復(fù)查以及電話隨訪的方式完成隨訪，對患兒的臨床特點、肺轉(zhuǎn)移腫瘤特點、血清甲胎蛋白、預(yù)后效果以及療效等數(shù)據(jù)進(jìn)行評估、比較。

2 結(jié)果

2.1 患兒臨床特點

所有患兒中共計有37例存在腹脹、腹部包塊的情況，另有體重減輕、乏力、納差5例，咳嗽、發(fā)熱4例、黃疸、腹痛6例。根據(jù)病理組織分型：上皮型16例、間葉型5例、混合型共計31例。該次研究中單純肺部轉(zhuǎn)移的患兒共計43例，肺轉(zhuǎn)移同時伴有其他部位轉(zhuǎn)移的共計9例。在52例研究的患兒中，25例患兒以肝右葉為原發(fā)部位，發(fā)生率為48.1%，8例患兒以肝左葉為原發(fā)部位，發(fā)生率為15.4%，其余患兒為肝左右葉為原發(fā)部位。

2.2 療效以及預(yù)后

所有患兒經(jīng)過手術(shù)和化療的綜合治療后，完全緩解的共計20例，緩解率為38.5%；部分緩解的共計11例，治療總有效的31例，治療有效率為59.6%。13例患兒死亡，6例患兒死因為病情進(jìn)展，平均生存時間為 （21.3±1.6）個月；4例患兒死因為肺轉(zhuǎn)移同時出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，平均生存時間為（16.9±2.1）個月；2例因肝破裂同時伴腹腔淋巴結(jié)、右腎轉(zhuǎn)移，平均生存時間（7.2±1.1）個月；1例患兒接受治療后存活5個月因病情進(jìn)展最終死亡，生存時間為22個月。經(jīng)過隨訪可知，除已經(jīng)死亡的患兒，其余患兒中并未出現(xiàn)死亡的情況，并且預(yù)后效果良好。

2.3 肺部轉(zhuǎn)移部位以及預(yù)后效果

40例患兒為單純邊緣區(qū)肺轉(zhuǎn)移瘤，其中12例為中心型肺轉(zhuǎn)移腫瘤，完全肝母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移較為容易出現(xiàn)在邊緣區(qū)，并且根據(jù)觀察數(shù)據(jù)顯示晚期肝母細(xì)胞瘤并中心型肺轉(zhuǎn)移瘤患兒的預(yù)后效果較差。

3 討論

肝母細(xì)胞瘤是臨床兒科常見的惡性腫瘤，具有較高的致死率，因近年來臨床醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，早期肝母細(xì)胞瘤的預(yù)后效果以及治療療效已經(jīng)有了明顯的改善，但晚期肝母細(xì)胞瘤伴肺轉(zhuǎn)移的治療療效以及預(yù)后效果仍然不甚理想，據(jù)臨床近年來的研究，經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合治療，能夠明顯改善其預(yù)后效果[8]。在該文的研究中心，對52例晚期肝母細(xì)胞瘤伴肺轉(zhuǎn)移的患兒進(jìn)行了研究，男性患兒占多數(shù)，并且根據(jù)觀察可知發(fā)病年齡越小患兒的預(yù)后效果越理想，這與臨床相關(guān)資料的研究基本符合[9]。肝母細(xì)胞瘤的發(fā)病病因較為隱匿，癥狀不典型，以腹部包塊為主要癥狀。肝母細(xì)胞瘤肝臟左右葉，其中右葉的發(fā)病率較高，該文研究中心也是右葉患兒較多。進(jìn)行研究的52例患兒來就診時已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移的情況，根據(jù)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)所有患兒均屬于晚期，所以較難達(dá)到一期手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)[10]。兒童晚期肝母細(xì)胞瘤的惡性程度較高，并且具有進(jìn)展快的特點，早期的診斷對于決定肝母細(xì)胞瘤的治療方式具有重要意義，對預(yù)后效果也會產(chǎn)生直接影響。

肺部是肝母細(xì)胞瘤患兒最常見的轉(zhuǎn)移位置，通常發(fā)病較為隱匿，多數(shù)患兒無明顯的臨床癥狀，僅有少數(shù)患兒會出現(xiàn)胸悶、咳嗽等癥狀。大部分患兒是因血行轉(zhuǎn)移，到達(dá)肺血管末端后腫瘤細(xì)胞駐留進(jìn)而出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤[11]。所以多數(shù)患兒的肺部轉(zhuǎn)移瘤多出現(xiàn)于肺部的邊緣或是血管末端的供應(yīng)區(qū)。在該文的研究中，52例患兒存在咳嗽、發(fā)熱等癥狀的共計4例，邊緣區(qū)肺轉(zhuǎn)移患兒的數(shù)量多于中央型肺轉(zhuǎn)移患兒的數(shù)量。根據(jù)臨床相關(guān)研究資料顯示，單純肺轉(zhuǎn)移能夠通過完整切除腫瘤或者經(jīng)過化療使得轉(zhuǎn)移灶減少或者消失，與顱內(nèi)、心臟等其他轉(zhuǎn)移相比，預(yù)后效果較好[12]。在該文的研究中心，與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患兒相比，單純肺轉(zhuǎn)移患兒的生存率更高。

根據(jù)有關(guān)學(xué)者的研究資料顯示，在術(shù)前對患兒進(jìn)行化療治療能夠顯著降低手術(shù)的難度，化療能夠使得腫瘤變硬、縮小，進(jìn)而減少手術(shù)不良反應(yīng)、降低圍術(shù)期患兒的死亡率，同時還可以消滅鏡下轉(zhuǎn)移的情況，使得遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶減少甚至是消失，進(jìn)而有效的提高晚期肝母細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒手術(shù)病灶切除率以及長期生存率。手術(shù)完整切除對于晚期肝母細(xì)胞瘤患兒的治療療效有重要意義，該次研究的52例患兒經(jīng)過新輔助化療，手術(shù)過程中完整切除肝臟腫瘤的患兒其生存率明顯高于手術(shù)未完全切除的患兒。病例分型與IV期肺轉(zhuǎn)移晚期肝母細(xì)胞患兒的生存和預(yù)后效果也具有密切關(guān)系，據(jù)相關(guān)資料分析，上皮型患兒的預(yù)后效果與混合型相比較為理想，在該文的研究中心也驗證了此觀點，上皮型患兒的預(yù)后效果較好，在肺轉(zhuǎn)移晚期肝母細(xì)胞瘤患兒中占比重較少；間葉型的分期較晚，并且具有腫瘤發(fā)展快、化療治療效果不明顯等特點，其預(yù)后效果明顯不如混合型患兒，該研究觀點與臨床相關(guān)研究資料觀點一致。

目前晚期肝母細(xì)胞瘤IV期患兒的生存率仍然較低，但根據(jù)該文研究中的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過綜合的治療后，單純肺轉(zhuǎn)移肝母細(xì)胞瘤晚期患兒的生存率仍然較為理想，另外該文中有1例難治性IV期患兒接受自體外周造血干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合手術(shù)和化療進(jìn)行治療，其移植后的生存率超過5個月。并且總生存期高達(dá)22個月，因而通過大劑量的化療治療并且結(jié)合自體外周造血干細(xì)胞移植術(shù)能夠有效的提高IV期肝母細(xì)胞瘤患兒的臨床緩解率。

通過該文研究并且結(jié)合臨床相關(guān)研究資料可知，IV期肝母細(xì)胞瘤并伴肺轉(zhuǎn)移患兒的發(fā)病較為隱匿，導(dǎo)致早期確診十分困難，大多患兒在確診時已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移的情況，所以預(yù)后效果通常不理想。但是經(jīng)過多學(xué)科聯(lián)合治療能夠顯著提高IV期肝母細(xì)胞瘤并伴肺轉(zhuǎn)移患兒的生存率，自體外周造血干細(xì)胞移植術(shù)也可以作為治療晚期進(jìn)展肝母細(xì)胞瘤患兒的一種探索性手段。但該文研究例數(shù)較少，臨床應(yīng)當(dāng)收集更多資料進(jìn)行研究，為晚期肝母細(xì)胞瘤的治療提供參考依據(jù)。在張偉令等人[2]的研究中，對69例患兒進(jìn)行研究，經(jīng)過治療后治療有效率為69.6%，與該文的數(shù)據(jù)略有差異，該文的治療有效率為59.6%，但差異不大，此差異可能與病例數(shù)或患兒具體情況有關(guān)。

綜上所述，雖然兒童肝母細(xì)胞瘤并伴肺轉(zhuǎn)移治療存在一定的難度，但是通過聯(lián)合治療的方式還是能夠有效提高患兒的生存率。建議臨床應(yīng)當(dāng)重視該類疾病早期的診斷工作，做到盡早發(fā)現(xiàn)、盡早治療。