宮頸癌篩查和初篩后分流方式及轉(zhuǎn)診時(shí)機(jī)

陳亞梅，李 凌

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2017級(jí)； 2.江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006)

宮頸癌是威脅女性健康的第四大常見(jiàn)惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)宮頸癌每年的新發(fā)病例是98.9/10萬(wàn)，宮頸癌的病死率大約是30.5/10萬(wàn)[1]。高危型高危人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及以上病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL+)中，感染HPV16/18型的女性所占的比例最高，隨著病毒載量的升高，病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)危險(xiǎn)度也隨之升高[2]，感染HPV病毒出現(xiàn)癌前病變后直到出現(xiàn)宮頸癌的周期大概是10～20年，這使宮頸癌及癌前病變的早發(fā)現(xiàn)、早治療成為了可能[3]。

在現(xiàn)有的宮頸癌篩查系統(tǒng)中，常見(jiàn)的篩查方法有細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、HPV檢測(cè)、碘染色和醋酸染色(visual inspection with acetic acid and Lugol’s iodine,VIA/VILI)檢測(cè)等?，F(xiàn)階段在宮頸癌的篩查中常用的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法是液基薄層細(xì)胞學(xué)(thinprep cytology test,TCT)，TCT檢測(cè)技術(shù)較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)可提高細(xì)胞檢測(cè)樣品質(zhì)量。HPV檢測(cè)包括HPV分型和HPV DNA定量等檢測(cè)技術(shù)，其中HPV 16/18型檢測(cè)具有較高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值[4]。HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查可增加篩查的靈敏度和特異度，降低宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生率和病死率[5]。作為一種以患者為中心的檢測(cè)方法，HPV自取樣標(biāo)本對(duì)HSIL+的檢出與專業(yè)人員取樣的檢測(cè)結(jié)果沒(méi)有顯著差異[6]。VIA/VILI在健康經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)結(jié)果方面表現(xiàn)最好，在宮頸癌發(fā)病率高的貧困地區(qū)，使用VIA/VILI進(jìn)行宮頸癌篩查可增加宮頸癌篩查的參與率[7]。隨著篩查體系的不斷改進(jìn)以及HPV疫苗的接種，發(fā)達(dá)國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率已呈明顯的下降趨勢(shì)[8]，而我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率依然呈現(xiàn)出一個(gè)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)只有1/5的女性曾接受過(guò)宮頸癌篩查[1]，同時(shí)有研究[9]發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于城市，且大多數(shù)宮頸癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至浸潤(rùn)癌，增加了患者的病死率。本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索分析國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，并結(jié)合我國(guó)農(nóng)村地區(qū)醫(yī)療資源匱乏、經(jīng)濟(jì)水平落后的現(xiàn)狀，探討適合我國(guó)不同衛(wèi)生資源地區(qū)且具有成本效益的篩查以及初篩后分流方案。

1 宮頸癌篩查方法

1.1 單一篩查方式

1.1.1 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)

細(xì)胞學(xué)篩查宮頸是降低宮頸癌發(fā)生率較成功的方法，目前仍是大部分國(guó)家早期宮頸癌檢測(cè)的重要手段，傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)(conventional pap smear，CPS)及液基細(xì)胞學(xué)(liquid based cervical cytology，LBC)是兩種常見(jiàn)的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法，傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查在1943年推出，其主要問(wèn)題是刮片、涂片和染色不均勻，液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)進(jìn)行了改進(jìn)，提高了細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的檢出率，雖然仍有學(xué)者認(rèn)為兩種方法在檢測(cè)上皮細(xì)胞異常方面無(wú)差異[6]，但大部分研究結(jié)果提示液基細(xì)胞學(xué)優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，且在檢測(cè)宮頸癌治療后復(fù)發(fā)方面，傳統(tǒng)巴氏涂片檢測(cè)復(fù)發(fā)的診斷準(zhǔn)確率低于液基細(xì)胞學(xué)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),且其靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度均明顯高于常規(guī)方法，可見(jiàn)，LBC較CPS是一種更好的宮頸癌術(shù)后細(xì)胞學(xué)隨訪方法[10-11]。另?yè)?jù)研究[3]報(bào)道，90%的HPV感染屬于一過(guò)性感染，好比上呼吸道的一次感冒，感染會(huì)在一年內(nèi)自然消除，HPV陽(yáng)性如果細(xì)胞學(xué)正常無(wú)需立刻轉(zhuǎn)診陰道鏡，建議定期復(fù)查HPV，細(xì)胞學(xué)的檢測(cè)可減少HPV感染的不必要轉(zhuǎn)診，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。TCT篩查與病理組織符合率較高，該技術(shù)簡(jiǎn)單易行，且隨著病理分級(jí)的增加陽(yáng)性檢出率增高，可在宮頸癌的篩查中廣泛應(yīng)用[5]。

1.1.2 HPV檢測(cè)

HPV檢測(cè)是現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外宮頸癌篩查的常用篩查方法，其對(duì)HSIL+的檢出率較LBC、PAP、VIA/VILI、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法高，且靈敏度高、假陰性率低，可作為農(nóng)村宮頸癌篩查項(xiàng)目的初篩手段[12]。HPV檢測(cè)與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)對(duì)HSIL+的檢出率相近，建議對(duì)HPV陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)陰性的女性再次進(jìn)行HPV檢測(cè)或進(jìn)一步轉(zhuǎn)診作為隨訪手段[13]?，F(xiàn)有的HPV檢測(cè)主要包括以下幾種：

1)HPV DNA檢測(cè)。該檢測(cè)包括HPV DNA定量檢測(cè)和HPV分型檢測(cè)。現(xiàn)有的HPV分型檢測(cè)技術(shù)主要包括Cobas HPV檢測(cè)、HR-HPV檢測(cè)、HC-2檢測(cè)、careHPV檢測(cè)等。國(guó)內(nèi)鄭子雯等[14]發(fā)現(xiàn)，以HPV16/18型基因分型作為初篩與聯(lián)合篩查方式在檢測(cè)HSIL+方面有相似的特異性(96.8%)和PPV(23.9%)，HPV DNA檢測(cè)靈敏度、特異度較好，篩查費(fèi)用與時(shí)間成本較低，是目前我國(guó)農(nóng)村地區(qū)宮頸癌初篩后較適宜的分流方案。WU等[15]在檢出一例高級(jí)別病變中，HPV16/18分型檢測(cè)的陰道鏡轉(zhuǎn)診次數(shù)和細(xì)胞學(xué)檢查更少。HPV16/18和HPV載量分流方案靈敏度、特異度較好，篩查費(fèi)用與時(shí)間成本較低，是目前我國(guó)農(nóng)村地區(qū)HPV初篩后較適宜的分流方案[14]。預(yù)測(cè)HSIL+病變隨后的病理診斷方面，HPV16、18型檢測(cè)較包含其他高危亞型的HPV檢測(cè)具有更高的特異性[5]。

2)HPV mRNA檢測(cè)。hrHPV E6/E7 mRNA與HPV分型檢測(cè)相比，靈敏度相同、特異度更高、陰道鏡轉(zhuǎn)診率低，CINⅡ+/CINⅢ+檢出率無(wú)差別，可用于宮頸癌的機(jī)會(huì)性篩查。劉曉燕等[16]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，HPVE6/E7 mRNA對(duì)宮頸病變檢出的陽(yáng)性率隨宮頸病變的加重而呈上升趨勢(shì)，HPVE6/E7 mRNA檢測(cè)可用于HPV陽(yáng)性患者的分流，避免對(duì)HPV DNA檢測(cè)一過(guò)性感染患者的過(guò)度治療，HPVE6/E7 mRNA聯(lián)合TCT檢測(cè)用于宮頸癌的篩查，有助于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的程度。

3)HPV自取樣檢測(cè)。自取樣HPV檢測(cè)方法是一種以患者為中心的策略，有助于增加篩查意愿低下人群的宮頸癌篩查參與率。CHEN等[17]通過(guò)使用不同的檢測(cè)方法對(duì)自取樣標(biāo)本與臨床醫(yī)生采樣標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HSIL+的檢出沒(méi)有顯著差異(P=0.195)，證明自取樣檢測(cè)在原發(fā)性宮頸癌篩查中的適用性。REISNER等[18]認(rèn)為，自取樣檢測(cè)hrHPV DNA在TM(自我性別定義混淆，生理上定義為女性，自我定義為男性的女性)這一特殊人群中的檢測(cè)結(jié)果與正常女性一致。經(jīng)陰道自取樣檢測(cè)宮頸癌的方法因其可行性、可接受性和成本價(jià)值的優(yōu)勢(shì)，使它成為hrHPV檢測(cè)的良好替代方案[6]。

4)VIAVILI檢測(cè)方法。VIA/VILI是在碘染色和醋酸染色的基礎(chǔ)上，通過(guò)目視檢查技術(shù)發(fā)現(xiàn)宮頸病變，VIA/VILI可發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的HSIL+病例和所有宮頸癌病例，通過(guò)VIA/VILI篩查隨訪1年，HSIL+病灶檢出率明顯提高[19]。但是，XIE等[7]認(rèn)為，VIA/VILI檢測(cè)的結(jié)果與操作者的技能呈正相關(guān)，應(yīng)當(dāng)對(duì)當(dāng)?shù)匦l(wèi)生保健提供者進(jìn)行培訓(xùn)，以提高VIA和VILI檢測(cè)宮頸癌及癌前病變的可信度。VIA/VILI在健康經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)結(jié)果方面表現(xiàn)最好，檢出一例陽(yáng)性病例成本為8 467.9元人民幣，比TCT低2 450.3元，比HPV檢測(cè)低5 755.9元，在宮頸癌發(fā)病率高的貧困地區(qū)，推薦使用VIA/VILI進(jìn)行宮頸癌篩查，可增加宮頸癌篩查的參與率，其在醫(yī)療資源匱乏的環(huán)境中檢測(cè)的經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)結(jié)果最好。

1.2 聯(lián)合篩查

細(xì)胞學(xué)與高危型HPV聯(lián)合檢測(cè)較兩種方法單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)HSIL+篩查的靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均為最高，假陰性率最低。趙超等[20]建議，在門(mén)診機(jī)會(huì)性篩查宮頸病變時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞學(xué)與高危型HPV檢測(cè)以提高檢出率，做好宮頸癌的二級(jí)預(yù)防。聯(lián)合篩查相比單獨(dú)應(yīng)用HPV或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)可降低宮頸浸潤(rùn)癌的遠(yuǎn)期發(fā)病率和病死率，提高宮頸病變患者后期的生活質(zhì)量，且大部分接受宮頸癌聯(lián)合篩查且檢測(cè)結(jié)果陰性的女性(80%)在未來(lái)5年內(nèi)不需要再接受宮頸癌的篩查，從長(zhǎng)遠(yuǎn)利益考慮，聯(lián)合篩查比單獨(dú)HPV篩查更有助于節(jié)約醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)方面的資源[21]。采用TCT與HPV聯(lián)合篩查宮頸癌，可提高其診斷的準(zhǔn)確性，ASCCP指南認(rèn)為，對(duì)HPV陰性ASCUS的女性無(wú)需立即轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，建議在1～2年內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)或HPV的復(fù)查，并根據(jù)HPV感染的狀況預(yù)測(cè)受檢者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度，決定其篩查間隔，可降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率，節(jié)約醫(yī)療資源[22]。ONCINS TOREES等[23]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)小的浸潤(rùn)性癌前病變，包括局限于單個(gè)象限的宮頸癌和微侵襲性癌癥，在228例HSIL+患者中220例患者接受了宮頸錐切手術(shù)，術(shù)后僅有14例患者存在持續(xù)性的HPV感染，這一結(jié)果證明，在使用聯(lián)合篩查方法進(jìn)行宮頸癌及癌前病變的篩查后絕大多數(shù)患者達(dá)到了治愈效果，這也正是篩查的目的。張?jiān)魄宓萚4]在5583例篩查樣本發(fā)現(xiàn)TCT與HPV聯(lián)合篩查共同陽(yáng)性患者，與組織病理學(xué)符合率為98.14%，明顯高于單一TCT陽(yáng)性或高危HPV陽(yáng)性的符合率，較單一檢測(cè)方式顯著提高了宮頸癌病變的陽(yáng)性檢出率，對(duì)宮頸癌防治起到積極有效的作用，HPV初篩TCT分流的方案對(duì)于宮頸癌篩查最具有價(jià)值，可作為宮頸癌篩查的首選。

2 初篩后分流方式及轉(zhuǎn)診時(shí)機(jī)

宮頸癌初篩后應(yīng)對(duì)異常檢測(cè)結(jié)果如HPV陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)異常進(jìn)行分流及轉(zhuǎn)診。

2.1 針對(duì)細(xì)胞學(xué)初篩陽(yáng)性的分流

美國(guó)陰道鏡和病理學(xué)會(huì)(ASCCP)針對(duì)意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)這類最常見(jiàn)的異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果制訂了相關(guān)的篩查分流策略，即重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測(cè)或?qū)Ω唢L(fēng)險(xiǎn)人群立即轉(zhuǎn)診陰道鏡[24]。HPV DNA檢測(cè)是細(xì)胞學(xué)ASCUS的有效分流方法，HPV分流陰性患者在6個(gè)月后隨診細(xì)胞學(xué)，HPV分流陽(yáng)性患者陰道鏡下活檢是處理ASCUS的最佳方法[25]。

2.2 針對(duì)HPV初篩陽(yáng)性后的分流

對(duì)于HPV初篩陽(yáng)性女性的分離，鄭子雯等[14]在7個(gè)農(nóng)村現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行了以人群為基礎(chǔ)的HPV初篩宮頸癌，結(jié)果顯示在農(nóng)村地區(qū)HPV初篩后采用HPV16/18和HPV載量分流的方式，因其靈敏度、特異度較好，僅需一次召回，獲得病理診斷時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，是目前農(nóng)村地區(qū)較適宜的分流方案。HPV對(duì)HSIL+檢測(cè)特異性低，常常導(dǎo)致不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診。p16/Ki-67雙免疫細(xì)胞化學(xué)染色是一種有效鑒別宮頸鱗狀細(xì)胞異常標(biāo)志物的檢測(cè)方法。其檢測(cè)HSIL+在組織學(xué)上的敏感性和特異性高于HPV檢測(cè)，用于高危人群篩查可降低篩查的假陽(yáng)性率和假陰性率，并可識(shí)別存在的感染及其相關(guān)的高級(jí)別病變[5]。另外，p16免疫組織化學(xué)不受免疫抑制、ART或年齡的影響，可作為艾滋病病毒感染婦女宮頸癌的輔助檢測(cè)，增強(qiáng)HPV和VIA對(duì)HSIL+特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[26]。

2.3 陰道鏡的轉(zhuǎn)診時(shí)機(jī)

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群建議進(jìn)行陰道鏡轉(zhuǎn)診，如：HPV陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-US;細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-H(atypical squamous cells cannot rule out high grade)；HPV陽(yáng)性肉眼觀察宮頸可疑病變者；HPV16/18初篩陽(yáng)性12個(gè)月復(fù)查HPV持續(xù)陽(yáng)性者，并根據(jù)之前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和陰道鏡印象進(jìn)行陰道鏡的活檢，充分陰道鏡檢查及鏡下活檢與子宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)術(shù)后組織病理診斷相符率高達(dá)90%，對(duì)宮頸管內(nèi)可能存在異常且陰道鏡結(jié)果不滿意的女性執(zhí)行宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage,ECC)[13]。

3 不同醫(yī)療資源地區(qū)的篩查方式

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的一大癌癥，且發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率是發(fā)達(dá)國(guó)家的5倍之多，發(fā)展中國(guó)家宮頸癌的篩查成為了全球?qū)m頸癌篩查工作的重心[9]。在醫(yī)療資源充足地區(qū)，采取宮頸癌聯(lián)合篩查可明顯降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率，從長(zhǎng)遠(yuǎn)利益考慮節(jié)約了醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)方面的資源，可作為發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌篩查的首選[21]。在醫(yī)療資源短缺的農(nóng)村地區(qū)，可根據(jù)當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)及醫(yī)療水平采取不同的篩查方法，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)在發(fā)展中國(guó)家實(shí)施效率并不高，HPV和VIA/VILI檢測(cè)科作為一種替代的篩查方式且適用于發(fā)展中國(guó)家，HPV16/18型檢測(cè)具有較高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值，在初篩方式中具有最佳的成本效益，是中國(guó)女性宮頸癌篩查的可行策略[4]，但是具體采用HPV檢測(cè)或是VIA/VILI檢測(cè)取決于當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)水平是否能夠支付HPV篩查的花費(fèi)[9]。經(jīng)陰道自取樣的檢測(cè)方式較臨床醫(yī)生取樣的方式靈敏度略低，特異度仍高，與VIA檢測(cè)方法一樣都可增加篩查的參與人群，可作為一種替代篩查方法適用于醫(yī)療資源缺乏地區(qū)及特殊人群，有助于發(fā)現(xiàn)隱藏在篩查意愿低下婦女中的癌前病變[6]。此外，一種新的實(shí)時(shí)顯像的腫瘤篩查方法FRD(folate receptor-medicated staining,solution,detection)上皮組織染色技術(shù)，其對(duì)宮頸病變的篩查結(jié)果與TCT篩查無(wú)明顯差異，且具有快速、簡(jiǎn)便、成本低等效益優(yōu)勢(shì)，尤其適用于欠發(fā)達(dá)及病理醫(yī)生稀缺地區(qū)的宮頸癌篩查，可在我國(guó)部分地區(qū)試行[27]。

4 結(jié)語(yǔ)

在醫(yī)療資源充足的城市地區(qū)，可采用TCT-HPV聯(lián)合篩查以增加宮頸癌的檢出率，并對(duì)HPV陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-US;細(xì)胞學(xué)≥ASCUS-H;HPV陽(yáng)性肉眼觀察宮頸可疑病變者；HPV16/18初篩陽(yáng)性12個(gè)月復(fù)查HPV持續(xù)陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡轉(zhuǎn)診，必要時(shí)行宮頸管搔刮術(shù)。在醫(yī)療資源充足經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的城鄉(xiāng)結(jié)合部，可采用HPV或TCT單獨(dú)檢測(cè)，對(duì)檢查結(jié)果異常者進(jìn)一步轉(zhuǎn)診；在醫(yī)療資源條件有限經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的農(nóng)村地區(qū)，可采用經(jīng)陰道自取樣HPV檢測(cè)、VIA/VILI、FRD等檢測(cè)方法，以增加?jì)D女宮頸癌篩查的參與率，提高宮頸癌的檢出率。