術后譫妄病因及機制研究進展

術后譫妄(postoperative delirium, POD)是術后常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥,臨床表現(xiàn)為術后急性起病伴病程波動、意識水平發(fā)生改變、認知功能混亂或下降、注意力不集中、定向障礙、記憶受損、睡眠-覺醒周期紊亂等。POD常見于老年手術病人,嚴重影響轉(zhuǎn)歸,甚至危及生命[1],然而目前對其病因及機制仍不清楚。為了增進醫(yī)護人員對POD病因及機制的進一步理解,從而指導POD的監(jiān)測與預防工作,本文就此進行綜述。

1 神經(jīng)炎癥反應

POD在全身炎癥反應的病人中較常見,與炎癥因子破壞血腦屏障、大腦微循環(huán)失調(diào)、激活小膠質(zhì)細胞和引起神經(jīng)炎癥有關。

1.1 血腦屏障損傷 大腦炎癥反應是由小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的激活介導的。小膠質(zhì)細胞的激活伴隨著大量潛在毒性介質(zhì)的產(chǎn)生(如一氧化氮、超氧化物、單核細胞趨化蛋白-1),以及促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INF)-γ的進一步增強和釋放,并產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應。該級聯(lián)反應誘導血管內(nèi)皮細胞和周圍細胞的進一步激活[2],最終導致血腦屏障的損傷。而血腦屏障的改變可能影響腦灌注自身調(diào)節(jié),并使藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而形成一個惡性循環(huán)[3-4]。

1.2 大腦微循環(huán)失調(diào) 心臟手術病人作為POD發(fā)生率最高的群體之一,其主要原因可能是體外循環(huán)通過特定途徑所觸發(fā)的炎癥反應,包括活化免疫細胞與體外循環(huán)機表面的直接接觸、主動脈夾閉與開放引起的缺血和再灌注損傷[5]。該炎癥反應常常通過再灌注期間產(chǎn)生的活性氧及隨后誘導產(chǎn)生的線粒體損傷來介導[6]。此外,粒細胞的直接激活及其與血管內(nèi)皮細胞的反應也通過刺激補體系統(tǒng)、凝血和纖溶系統(tǒng),誘導細胞因子產(chǎn)生和減少一氧化氮合成來觸發(fā)炎癥反應[7]。這些炎癥反應的發(fā)生最終導致微循環(huán)水平上的自動調(diào)節(jié)機制改變[8],使得大腦灌注不足,腦血流量下降,從而導致POD的發(fā)生發(fā)展。

1.3 小膠質(zhì)細胞活化 在手術創(chuàng)傷動物模型中,組織損傷誘導釋放廣泛的促炎癥因子如TNF-α、白細胞介素(IL)-6β,其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞以釋放大量的炎癥介質(zhì)[9]。這種級聯(lián)反應是一種復雜的神經(jīng)毒性作用,表現(xiàn)為海馬小膠質(zhì)細胞增加,海馬中IL-1β表達增加,細胞自噬性失調(diào)和凋亡,以及顯著的認知損害[9]。小膠質(zhì)細胞在老年群體中更趨向于炎癥表型,即處于慢性的輕度炎癥環(huán)境[10]。這種表型的相對變化,稱為小膠質(zhì)細胞啟動,可以解釋老年病人對POD的易感性。

1.4 炎癥介質(zhì)對POD的監(jiān)測 研究表明,POD與IL-6、IL-2、TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-12顯著相關,其中IL-2在術前升高且隨后時間點均無變化(風險標志物);IL-6和VEGF在發(fā)病期升高而在POD消失后下降(疾病標志物);TNF-α和IL-12在術前、發(fā)病期均無變化,而在POD消失后前者升高、后者下降(終產(chǎn)物標志物)[11]。POD相關蛋白中,POD與C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)具有最強的相關性[12],在術前、麻醉恢復室和術后第2天均明顯升高。其中術前和術后第2天的CRP水平和POD的發(fā)生率、持續(xù)時間及嚴重程度存在顯著相關,并且均存在顯著的劑量-反應關系[13]。提示術前CRP可能是POD發(fā)生的重要風險指標,術前與術后第2天的CRP可能有助于POD嚴重性的預測和監(jiān)測。為增強對POD的預測和監(jiān)測作用,通過多變量建模發(fā)現(xiàn)了2組多蛋白模型[14],包括AZGP1和CRP作為術前的風險標記物,IL-6、IL-2和CRP作為譫妄發(fā)病期的疾病標記物。

2 應激反應

下丘腦-垂體軸在POD的發(fā)病中起著關鍵作用[10]。皮質(zhì)醇升高是精神癥狀惡化的確切原因,而給予高劑量糖皮質(zhì)激素的動物會表現(xiàn)出認知缺陷[15]。由于疾病或手術引起的急性應激反應所致的病理性皮質(zhì)醇升高是POD發(fā)病機制的公認假說[16],因此手術應激反應可能是觸發(fā)POD的因素之一。應激反應與炎癥也存在聯(lián)系,因為炎癥因子可激活下丘腦-垂體軸;此外,動物模型中,應激誘導的神經(jīng)元反應與小膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥信號增加有關[17-18]。神經(jīng)炎癥和應激反應之間的聯(lián)系也可以通過神經(jīng)反射失調(diào)和隨之而來的免疫系統(tǒng)激活來解釋。有研究表明,神經(jīng)反射回路可能在不同疾病條件下調(diào)節(jié)全身和局部炎癥反應[19]。此外,電迷走神經(jīng)刺激在嚴重全身炎癥的實驗模型中降低了全身TNF的水平[20]。因此,神經(jīng)反射回路的改變可能引起應激反應的增加,并增強神經(jīng)炎癥。

3 神經(jīng)遞質(zhì)的失衡

神經(jīng)遞質(zhì)假說認為,膽堿能功能減退,多巴胺、去甲腎上腺素和谷氨酸的過量釋放是譫妄核心行為表現(xiàn)的基礎;5-羥色胺(5-hydroxyptamine,5-HT)和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)活性的減少或增加可能是譫妄不同亞型和臨床表現(xiàn)的基礎[21]。

3.1 乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) 膽堿能系統(tǒng)廣泛參與覺醒、注意力、記憶和快動眼睡眠過程,膽堿能功能的缺乏會改變這些過程[21]。中樞膽堿能系統(tǒng)的損傷是譫妄的主要成因[21-22],抗膽堿能活性的改變已被證明是譫妄的預測因素,已定義為ICU意識模糊評估量表(CAM-ICU)的陽性指標之一。血漿和腦脊液Ach水平降低與住院病人的譫妄有關,包括那些沒有使用抗膽堿能藥物的病人。但也有研究顯示,譫妄的消退會使抗膽堿能活性增加[21]。Ach濃度的變化解釋了譫妄的核心特征。因為Ach是POD發(fā)生發(fā)展的重要因素,故減少使用抗膽堿能藥物可以緩解譫妄癥狀[23-24]。圍術期避免使用抗膽堿能藥物是目前公認的POD預防措施之一。

3.2 多巴胺(Dopamine,DA) DA在獎賞效應、認知、運動、記憶、注意力、運動控制、學習、睡眠、情緒和激素釋放中起著重要作用。DA的急劇增加可能導致譫妄的一些神經(jīng)行為癥狀,主要是興奮型與混合型譫妄癥狀,包括精神活動增加、高度警惕、激動、易怒、不安、好動、注意力不集中和精神異常(如妄想和幻覺)[25]。在氧合不良、貧血和電解質(zhì)紊亂等所致缺氧情況下,一些代謝途徑會導致DA顯著增加[25]。兒茶酚胺神經(jīng)元放電頻率增加、能量供給中斷和有毒代謝產(chǎn)物可導致DA減活劑的缺乏,從而進一步增加已增高的DA水平[25]。故圍術期應避免缺氧,并在應用DA時,在滿足灌注需求的情況下應最小化劑量。

3.3 GABA GABA是主要的抑制型神經(jīng)遞質(zhì),它在降低整個神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)興奮性方面起主要作用,從而防止過度刺激和應激反應,它也直接負責肌肉張力的調(diào)節(jié)。GABA被認為是在決定興奮型和抑郁型譫妄中起作用的神經(jīng)遞質(zhì)之一。當使用或戒斷鎮(zhèn)靜催眠藥和酒精時,GABA的活性降低[21,26-27]。故圍術期應盡量減少甚至避免鎮(zhèn)靜催眠藥的使用。

3.4 谷氨酸 谷氨酸是GABA的前體物質(zhì)。在免疫反應中,小膠質(zhì)細胞激活后會釋放出大量谷氨酸,這一過程常見于膿毒癥,并在導致細胞凋亡、程序性細胞死亡的興奮毒性中發(fā)揮作用[21,28]。在膿毒癥期間,谷氨酸輸出和再循環(huán)抗壞血酸(一種由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的具有神經(jīng)保護作用的抗氧化劑)的過程被抑制[28],故嚴重感染和膿毒癥可增加譫妄風險。此外,谷氨酸的改變可導致快動眼睡眠不足。

3.5 糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)醇被認為是譫妄的生物標志物,特別是老年病人[29]。大腦海馬區(qū)與神經(jīng)遞質(zhì)[Ach、5-HT、去甲腎上腺素(NE)和糖皮質(zhì)激素受體]有密切的相互作用,是它們正常調(diào)控的關鍵。因此,與皮質(zhì)醇過量相關的一個關鍵異常是下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)控異常[21]。疾病、創(chuàng)傷和激素應用可能與海馬功能紊亂有關[21,29],隨著皮質(zhì)醇水平增加,海馬體開始出現(xiàn)紊亂,導致記憶功能障礙、信息處理錯誤和虛構(gòu)。大量糖皮質(zhì)激素的持續(xù)分泌會進一步導致兒茶酚胺的紊亂。因此,高水平皮質(zhì)醇與兒茶酚胺紊亂有關,并導致注意力和記憶的混亂與紊亂。動物研究表明,由于能量缺乏,高水平皮質(zhì)醇會使神經(jīng)元對毒性損傷(如缺氧、缺血或低血糖)的耐受性下降[29]。

3.6 NE NE是由DA轉(zhuǎn)化生成的一種增強多種不同細胞類型功能并優(yōu)化大腦功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[21]。NE的功能是通過簇狀放電和緊張性放電兩種釋放模式完成的。簇狀放電導致戰(zhàn)斗-逃跑生理反應機制,提供快速準確的危險和機會評估。緊張性放電則對睡眠、保持注意力、抗壓力、炎癥和很多其他重要生物過程產(chǎn)生有益的影響。過度的簇狀放電會導致焦慮、過度警覺、多動和抑郁。相反,過少的緊張性放電則導致冷漠、困惑、少動、疲勞和抑郁。生理應激(即創(chuàng)傷、感染、手術和體外循環(huán))可增加NE水平[28-29],故圍術期應減少應激反應,并優(yōu)化血管活性藥物的應用。

3.7 5-HT 5-HT系統(tǒng)參與了抑郁癥和焦慮癥的發(fā)展[1,30]。研究已將5-HT的多種形式與情緒、情感、成癮、神經(jīng)可塑性和認知的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來[30-31]。5-HT活性的增加和減少都與譫妄有關。過量的5-HT可能也影響DA水平,導致精神異常和5-HT綜合征,這是譫妄的主要癥狀[26]。5-HT綜合征表現(xiàn)為精神狀態(tài)和體溫的急劇變化、肌張力增加、痙攣、反射亢進和高熱[26-27,32]。研究表明，5-HT可能在譫妄發(fā)展中起重要作用[21,33]。5-HT升高與抑郁型譫妄有關[21]。大腦皮層5-HT受體的減少是隨年齡增長和血清素功能下降而自然發(fā)生的[34]。酒精戒斷、左旋多巴治療帕金森病以及手術導致的5-HT減少,會增加譫妄風險。此外,許多精神類藥物會改變神經(jīng)遞質(zhì)水平(包括5-HT)[35-36],意味著此類病人會有更高的風險。

4 相關大腦區(qū)域受損

應激反應、炎癥與內(nèi)分泌以及隨后產(chǎn)生的復雜生化級聯(lián)反應可能導致特定腦區(qū)若干神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同程度的損傷。隨著影像技術的發(fā)展和圖像處理技術的更新,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術已經(jīng)可以定量分析局部腦萎縮[37]。研究表明,前內(nèi)側(cè)丘腦和后頂葉皮層的卒中與譫妄有關,梭狀回區(qū)損害存在于視力喪失和興奮型譫妄病人中[38]。前額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)的改變也與譫妄有關[39]。這些研究似乎定位了譫妄的病理生理機制在前額葉皮層、梭狀回與后頂葉皮層、丘腦和基底神經(jīng)節(jié)[40]。而其他腦區(qū)也可能參與其中,如扣帶回、藍斑和海馬,它們與維持意識與注意力(抑郁型譫妄)以及記憶功能有關。

在MRI檢查中發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)病變與POD的發(fā)病率和不良結(jié)局有關,并且與認知能力下降,特別是大腦運算速度減慢和注意力缺乏方面相關[41]。另外,通過磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)發(fā)現(xiàn)術前大腦半球間、額葉-丘腦-小腦、邊緣區(qū)和記憶網(wǎng)絡的破壞構(gòu)成了POD的神經(jīng)基礎[42]。雖然胼胝體、扣帶回和額部白質(zhì)中的DTI異?？赡茏鳛榛€認知功能和POD相互聯(lián)系的病理改變基礎,但是在小腦、海馬、基底前腦和部分丘腦中觀察到的微結(jié)構(gòu)變化所引起的POD傾向性卻與基線認知功能無關。通過對比術前與術后1年的DTI發(fā)現(xiàn),POD對大腦微結(jié)構(gòu)的異常發(fā)展有影響,這可能反映了認知軌跡下的潛在腦改變[43]。另外,在沒有癡呆的老年病人中,AD相關的皮質(zhì)萎縮不能預測POD的發(fā)生,但能預測POD的嚴重程度[44],提示POD嚴重程度可能是由臨床前AD引起的已有的神經(jīng)退行性變所致。

5 麻醉相關影響

已經(jīng)有許多機制解釋了麻醉過程與POD發(fā)生的可能聯(lián)系。例如,氯胺酮和GABA激動劑可能通過激活caspase-3和神經(jīng)細胞凋亡級聯(lián)反應來改變線粒體膜中的蛋白易位,這些蛋白參與神經(jīng)細胞凋亡,導致細胞膜通透性增加[45]。吸入麻醉藥異氟醚還以劑量依賴的方式誘導caspase-3的激活和凋亡[45]。另外,麻醉藥也可能具有保護性,圍術期應用右美托咪定可降低成人心臟手術和非心臟手術病人的POD發(fā)生率[46]。烏司他丁也可降低POD發(fā)生率[47]。對術后老年大鼠研究發(fā)現(xiàn),烏司他丁可以通過抑制大鼠腦微血管中的基質(zhì)金屬蛋白酶和組織纖溶酶原激活物的表達緩解手術相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[48]。

6 展望

POD作為一種多因素、可預防、病理生理機制復雜的老年手術病人常見的神經(jīng)精神并發(fā)癥,需要多學科醫(yī)護人員深入研究其病理生理機制,并從中探索POD的客觀指標與防治措施。雖然目前POD的發(fā)生機制已有多種理論,但仍未確定導致POD的單一原因,并很可能沒有單一的理論能解釋POD。在未來,POD的管理一定是多學科參與、覆蓋整個圍術期、個體化的,機制的探索也會圍繞與其他圍術期神經(jīng)精神并發(fā)癥的鑒別、客觀的診斷與監(jiān)測指標、以及優(yōu)化的防治措施,從而更好地應用于臨床,更加有效地防治POD。