長鏈非編碼RNA與口腔頜面部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

尹燦燦，熊 偉

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級； b.附屬口腔醫(yī)院預(yù)防科，南昌 330006)

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長度大于200個核苷酸的不編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本，以RNA的形式直接發(fā)揮調(diào)控功能[1-2]。有研究[3-5]顯示，長非編碼RNA(lncRNA)與口腔頜面部腫瘤、牙周炎以及牙髓炎等的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。為此，筆者就lncRNA與口腔頜面部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 lncRNA概述

根據(jù)RNA編碼蛋白質(zhì)的能力，目前可分為兩類：具有蛋白質(zhì)編碼功能的mRNA(messenger RNA)和不具備蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA(ncRNA)。其中轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)物的長度大于200個核苷酸的非編碼RNA稱為lncRNA。目前,有研究[6-7]表明lncRNA具有多種生物學(xué)調(diào)控功能，包括組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和基因組印跡、轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯、降解、轉(zhuǎn)運(yùn)等，可以在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平以及轉(zhuǎn)錄后水平三個層面上參與調(diào)控基因的表達(dá)，從而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。lncRNA是近年來研究的熱點(diǎn)之一，涉及口腔頜面部腫瘤、牙周炎以及牙髓炎等疾病的研究，尤其是口腔頜面部鱗狀細(xì)胞癌的研究。有文獻(xiàn)[8]報道，lncRNA與包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤密切相關(guān)，參與癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。

2 lncRNA與口腔頜面部腫瘤

2.1 lncRNA與口腔鱗狀細(xì)胞癌

口腔鱗狀細(xì)胞癌是口腔頜面部發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，約占口腔癌的90%[9]，具有局部浸潤性生長，易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明[10]。盡管手術(shù)、放療和化療的結(jié)合使其預(yù)后有了很大的改善，但口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的5年生存率仍然低于50%[11]。

在口腔鱗狀細(xì)胞癌中l(wèi)ncRNA的功能和機(jī)制尚不清楚[12]。在結(jié)腸癌的組織中可檢測到lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物2(CCAT2)，而有研究[13]表明肺癌、胃癌以及直腸癌的病情發(fā)展與lncRNA CCAT2的高表達(dá)有顯著的關(guān)系，下調(diào)lncRNA CCAT2的表達(dá)可有效抑制癌細(xì)胞的增殖和分化。劉英等[14]使用高通量lncRNA3.0芯片檢測人口腔鱗狀細(xì)胞癌組織以及正常組織中l(wèi)ncRNA的表達(dá)差異情況，發(fā)現(xiàn)lncRNA CCAT2表達(dá)水平與口腔鱗狀細(xì)胞癌的臨床分期與分化程度密切有關(guān)。LIANG等[15]采用qPCR檢測口腔舌鱗癌組織中l(wèi)ncRNA MALAT1的表達(dá)，并通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)抑制或上調(diào)培養(yǎng)的口腔舌鱗癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA MALAT1的表達(dá)，對細(xì)胞遷移、侵襲和凋亡的情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1在口腔舌鱗癌組織中的表達(dá)上調(diào)，可能通過抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)了頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。付叢等[16]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA AFAP1-AS1在口腔鱗癌組織中表達(dá)明顯升高，其表達(dá)水平與鱗癌的臨床分期、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。DING等[17]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA FLJ22447可通過長鏈非編碼癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(lnc-CAF)或者白細(xì)胞介素-33(IL-33)將正常的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展。HONG等[18]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中上調(diào)，可能是通過抑制miRNA-138的表達(dá)在口腔鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)揮作用，還有可能是口腔鱗狀細(xì)胞癌的一個潛在治療的新靶點(diǎn)?？傊?，lncRNAs與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系密切，深入研究lncRNAs在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的生物學(xué)功能及其確切的作用分子機(jī)制，將有助于口腔鱗狀細(xì)胞癌的診斷和提供新的治療思路。

2.2 lncRNA與骨肉瘤

骨肉瘤是起源于骨間質(zhì)的惡性腫瘤，是骨源性肉瘤中最常見的一種，通常發(fā)生在兒童和青少年時期[19],其病因尚不明確，其與創(chuàng)傷(包括外傷及放射性損傷)有關(guān)。骨肉瘤可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位以肺、腦多見，也可轉(zhuǎn)移到口腔下頜骨和上頜骨，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康?？谇活M面部骨肉瘤的診斷和治療都是臨床上的難點(diǎn)，故研究骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制、尋找更好的治療方法顯得尤為重要[20]。近年來，lncRNA越來越多的被認(rèn)為是人類癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子，在骨肉瘤方面的研究也越來越多。黃立明等[21]通過構(gòu)建lncRNA TUSC7過表達(dá)質(zhì)粒,并將其轉(zhuǎn)染到不同的人骨肉瘤細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)lncRNA TUSC7能抑制MG-63和U-2OS骨肉瘤細(xì)胞增殖和穿膜擴(kuò)散。KANG等[22]通過高通量測序篩選在葡萄糖饑餓條件下培養(yǎng)的骨肉瘤細(xì)胞中異常表達(dá)的lncRNAs，發(fā)現(xiàn)與正常培養(yǎng)細(xì)胞相比，lncRNA HAND2-AS1顯著上調(diào)，說明lncRNA HAND2-AS1可能是抑制骨肉瘤代謝的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。QU等[23]研究發(fā)現(xiàn)，敲除 lncRNA HOXD-AS1可顯著降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3及其靶蛋白(CyclinD1、Bcl-2和MMP-2)在體外和體內(nèi)的表達(dá)，從而抑制骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。ZHAO等[24]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)lncRNA H19，可通過抑制核因子-Kβ途徑來抑制人骨肉瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

2.3 lncRNA與惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤是起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞的高度惡性腫瘤，有研究[25]表明其發(fā)病率近年呈上升的趨勢?？谇活M面部惡性黑色素瘤雖然發(fā)病率不高，但因其預(yù)后極差，所以早期診斷和尋找新靶點(diǎn)對口腔惡性黑色素瘤的治療具有重要意義[26-27]。LONG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，惡性黑色素瘤組織中l(wèi)ncRNA TUG1表達(dá)升高，下調(diào)lncRNA TUG1的表達(dá)可抑制細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，說明lncRNA TUG1可能是惡性黑色素瘤治療的新靶點(diǎn)。LUAN等[29]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19在黑色素瘤組織中升高，與黑色素瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)，而且lncRNA H19可能作為microRNA海綿體吸附miR-106a-5p，上調(diào)E2F3的表達(dá)，從而促進(jìn)黑色素瘤的葡萄糖代謝和細(xì)胞生長，提示lncRNA H19可能成為黑素瘤患者生存指標(biāo)和潛在的治療靶點(diǎn)。CHEN等[30]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA PVT1在黑色素瘤組織和細(xì)胞中上調(diào)，下調(diào)lncRNA PVT1的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。以上lncRNA在黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，有可能是治療黑色素瘤的重要靶點(diǎn)。

3 lncRNA與牙周炎

牙周炎是由于菌斑生物膜引起的牙周組織的感染性疾病，伴有牙周支持組織(牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質(zhì))的破壞，牙周袋形成并有炎癥，附著喪失和牙槽骨的吸收。隨著病變逐漸向根方發(fā)展加重，出現(xiàn)牙齒松動移位、牙齦退縮、咀嚼困難、急性腫脹疼痛等，最后可導(dǎo)致牙齒喪失：因此，對牙周炎的早期診斷和及時治療意義重大。ZOU等[4]采用微陣列法對慢性牙周炎組織標(biāo)本進(jìn)行l(wèi)ncRNA表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)了一些與牙周炎密切相關(guān)的lncRNA。人牙周間充質(zhì)干細(xì)胞是一種可以從牙周韌帶組織中分離出來的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有分化為多種細(xì)胞類型的潛能，包括成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，常用于牙周炎研究的細(xì)胞實(shí)驗[31]。WANG等[32]對牙周炎患者的牙周間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行了lncRNA分析篩選，發(fā)現(xiàn)lncRNA-POIR可作為microRNA海綿體吸附miR-182，進(jìn)而調(diào)控成骨分化，有可能與牙周炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4 lncRNA與牙髓炎

牙髓炎是最常見的疾病之一,主要臨床表現(xiàn)為自發(fā)性、陣發(fā)性疼痛及冷熱刺激痛、夜間痛等，從而嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[33]。有研究[34]表明，lncRNA參與免疫系統(tǒng)炎癥過程，而lncRNA是否與牙髓炎有關(guān)？YI等[35]采用lncRNA微陣列分析和生物信息學(xué)分析，對年輕和老年供體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞lncRNA和mRNA表達(dá)譜的差異進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA在年輕和老年供體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之間表達(dá)有顯著差異。HUANG等[5]對牙髓炎和正常人牙髓組織的lncRNA表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在正常牙髓組織和牙髓炎的牙髓組織中l(wèi)ncRNA的表達(dá)有顯著差異，表明lncRNA可能在牙髓炎發(fā)病機(jī)制中有重要作用。

5 小結(jié)

lncRNA可影響口腔頜面部疾病的發(fā)生發(fā)展，并可作為生物標(biāo)記物在口腔頜面部疾病的預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后評估等多方面發(fā)揮作用；但是，目前仍然還有很多未能解決和尚有爭議的問題有待進(jìn)一步的研究和探討。希望今后有更多的關(guān)于lncRNA與口腔頜面部疾病關(guān)系的研究報道，從而為口腔頜面部疾病的研究以及治療提供新的思路，提高人們的生活質(zhì)量。