實驗室標志物在彌漫大B細胞淋巴瘤預后中的研究進展

盧姣云 張清媛

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一組高度異質(zhì)性疾病，具有獨特的病理特征和遺傳學改變，是非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常見的亞型，占成人NHL的30%～40%。目前在歐洲和美國，NHL的年發(fā)病率約為15～20/10萬，約占西方國家所有惡性腫瘤的5%[1]。在亞洲，DLBCL的發(fā)病率約為3.26/10萬[2]。DLBCL具有侵襲性，占侵襲性淋巴瘤的80%，大約60%的DLBCL患者疾病進展為晚期(Ⅲ期或Ⅳ期)。DLBCL患者的預后很大程度上取決于臨床病理特征、遺傳學特征和對治療的反應。國際預后指數(shù)(IPI)是DLBCL最常用的預后指標[3]。但評估IPI需要計算機斷層掃描(CT)或氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/ CT(PET/CT)和骨髓檢查。骨髓檢查有時難以進行，特別是在老年患者或嚴重疾病患者中。此外，CT無法觀察到小的轉(zhuǎn)移性病變，例如胃腸道、肝臟或皮膚，因此對結外病變的評分可能不可靠。這使得在某些情況下難以準確計算IPI評分。另外IPI評分是在引入利妥昔單抗臨床治療之前提出的，盡管利妥昔單抗靶向治療已經(jīng)明顯改善了DLBCL常規(guī)CHOP方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)的治療結果，但仍有超過1/3的患者在2～3年內(nèi)復發(fā)。雖然已有研究預測利妥昔單抗+ CHOP(R-CHOP)治療DLBCL患者的預后，例如突變分析、免疫組織化學分析、基因表達譜分析和早期中期分析與成像等[4]，但這些檢測方法成本高，不易廣泛使用，需要進一步驗證，故急需探索更簡單可靠、特異敏感的實驗室標志物用于預測DLBCL的臨床預后，且這些標志物還可能指導DLBCL的臨床治療。

1 中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)

NLR是系統(tǒng)性炎癥的生物標志物，最近被確定為多種實體瘤和惡性血液病的預后因素[5-6]。中性粒細胞通過促腫瘤作用或抗腫瘤作用來調(diào)節(jié)腫瘤預后。腫瘤相關的中性粒細胞(TAN)通過以下途徑參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展：產(chǎn)生活性氧自由基(ROS)導致基因組的不穩(wěn)定性增加、分泌精氨酸酶-1/白細胞介素(IL)-10誘導免疫抑制、增加血管生成。因此，中性粒細胞浸潤通常與多種實體瘤的不良事件相關[7]。TAN也可通過以下途徑參與腫瘤消退：產(chǎn)生ROS誘導腫瘤細胞死亡、表達腫瘤壞死因子超家族(TRAIL)的凋亡配體、介導抗體依賴性細胞毒性。最近發(fā)現(xiàn)大部分DLBCL以CXCL-8/IL-8依賴性方式募集血液中性粒細胞[8]。在DLBCL患者中，所有TAN均產(chǎn)生促腫瘤因子，即一種誘導增殖性配體，并且該腫瘤細胞表達存活因子，這預示著CHOP方案治療的患者預后不良[9]。淋巴細胞減少表明病情嚴重，與腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)中腫瘤細胞的免疫逃逸有關[10]。Manfroi等[11]分析基因表達數(shù)據(jù)和相關的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，浸潤性中性粒細胞對DLBCL具有腫瘤促進作用，且足以影響患者的生存。Mu等[12]對11項共2515名DLBCL患者的試驗進行Meta分析得出結論，NLR高的患者較NLR低的患者預后更差，表明NLR對DLBCL患者具有預后價值。故由此可認為高NLR預示DLBCL患者預后不良。

2 治療前C-反應蛋白(CRP)水平

炎癥在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。CRP是最重要的急性期蛋白質(zhì)之一，是通過炎癥刺激機體引起細胞因子水平升高后促使肝臟產(chǎn)生[13]。炎癥與癌癥之間的相關性已被認可。有研究表明，CRP水平升高是某些實體瘤的預后影響因素，如結直腸癌、上尿路上皮癌和食管癌[14-16]，CRP/白蛋白比值(CAR)也在幾種癌癥的預后中起到重要作用，即高CAR表明存活率較低[17]。2014年，改良國際預后指數(shù)(NCCN-IPI)被提議用于評估接受R-CHOP方案治療患者的預后，且有研究表明NCCN-IPI和CRP均為DLBCL患者的獨立預后因素，其中一項研究顯示血清CRP水平升高可提高NCCN-IPI的預后價值，尤其是對于中風險組的患者，Wang等的另一項研究也提示CRP水平升高與NCCN-IPI相關[6，18]。此外，最近的一項評價治療前CRP水平對DLBCL患者預后價值的Meta分析表明，治療前高CRP水平與較差的OS(HR=2.66，95%CI：1.95～3.64，P<0.001)以及較差的PFS(HR=2.19，95%CI：1.72～2.78，P<0.001)有關，且在敏感性分析和亞組分析中，按年份、區(qū)域、樣本大小和截止值分類，治療前CRP的預后價值保持穩(wěn)定可靠[19]。因此，治療前CRP是DLBCL患者的重要預后標志物，并可用作臨床實踐中新穎簡便且相對檢測費用低的預后指標，治療前CRP與IPI或NCCN-IPI結合可以更好的預測預后并區(qū)分出存活率差的患者亞組，指導臨床治療。由此可認為治療前高CRP水平與DLBCL患者不良預后有關，且與NCCN-IPI評分結合，可以更好地服務于臨床。

3 血紅蛋白水平和血小板計數(shù)

Matsumoto等[20]最近的研究表明，貧血程度為Hb處于8.0 g/dl～10.0 g/dl的DLBCL患者比非貧血DLBCL患者或者貧血程度為Hb處于正常值下限至10.0 g/dl(正常值下限：女性為11.3 g/dl，男性為13.8 g/dl)的DLBCL患者的PFS差(P<0.0029)，且在單因素及多因素分析中均發(fā)現(xiàn)Hb<10.0 g/dl是DLBCL的一個總體預后因素。Hong等[21]也發(fā)現(xiàn)治療前貧血是接受R-CHOP治療的DLBCL患者中周圍神經(jīng)病變的預測因子。彌漫大B細胞淋巴瘤未分類型(DLBCL NOS)因其表面特征性表達、組織學及臨床特征，是極具侵襲性的淋巴瘤。血小板減少癥是DLBCL NOS患者預后較差的因素。Ochi等[22]已提出用基于血小板計數(shù)和血清白蛋白水平的血小板白蛋白(PA)評分來判斷DLBCL的預后。Nakayama 等分析發(fā)現(xiàn)，比較貧血患者與非貧血患者，3年總生存率為46%vs. 75%(P=0.0117)，無進展生存率為36%vs. 65%(P=0.0286)，與非血小板減少癥患者相比，血小板減少癥患者的總生存率更差(38%vs. 67%，P=0.0102)；多因素Cox比例風險回歸分析顯示，Hb水平和血小板計數(shù)是OS的獨立預測因子，故提出應用基于Hb水平和血小板計數(shù)的新型HP指數(shù)作為DLBCL NOS患者預測預后的工具，根據(jù)Hb<120 g/L或血小板計數(shù)<135×109/L得1分將89名未治療DLBCL NOS患者分為三組，得2分的患者為高HP指數(shù)組(n=8)；得1分的患者為中HP指數(shù)組(n=39)；而得0分的患者為低HP指數(shù)組(n=42)。就性別而言，女性患者可能比男性患者的HP指數(shù)高，就年齡、臨床分期、IPI評分而言無差異，結果顯示，HP指數(shù)高、中、低組的3年總生存率分別為30%、52%、79%(P=0.0025)，可見HP指數(shù)越高，預后越差[23]。由于Hb和血小板計數(shù)是標準的實驗室參數(shù)，易于測量，成本低，在臨床工作中可重復性高，故可認為Hb和血小板計數(shù)很可能作為DLBCL患者的預后指標。

4 治療前白蛋白與球蛋白的比值(AGR)

已有證據(jù)表明全身營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥狀態(tài)與癌癥進展相關。在血清蛋白中，白蛋白和球蛋白的變化反映了慢性炎癥狀態(tài)或營養(yǎng)不良。白蛋白是負性急性期蛋白，其在幾種炎癥條件下會被修飾[24]。在炎癥反應期間細胞因子(如IL-6和腫瘤壞死因子)水平升高，可以抑制肝細胞中白蛋白的合成[25]。血清白蛋白水平是幾種實體瘤[26]和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[27-28]的預后標志物。球蛋白與許多急性期蛋白質(zhì)相關，例如α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白和結合珠蛋白。炎癥期間的高球蛋白血癥與幾種惡性腫瘤的預后不良有關[29]。治療前AGR主要用于多發(fā)性骨髓瘤和其他免疫增殖性疾病的臨床指標。此外，治療前AGR已被用于預測非小細胞肺癌[30]、食管癌[31]、胃癌[32]和腎細胞癌[33]患者的臨床預后。

Kim等回顧性分析2004年—2017年接受一線R-CHOP治療的232例DLBCL患者的資料。將治療前AGR值以1.22為界把患者分為治療前高AGR組(≥1.22)和治療前低AGR組(<1.22)，發(fā)現(xiàn)治療前低AGR組的完全緩解率低于治療前高AGR組(59.1%vs. 81.3%，P<0.001)，治療前低AGR組的治療相關死亡率高于治療前高AGR組(14.0%vs. 4.3%，P=0.009)。與治療前高AGR組(中位OS=148.83個月；95%CI：76.26～221.41個月，P<0.001)相比，治療前低AGR組(中位OS=26.87個月；95%CI：4.19～49.55個月)OS降低。與治療前高AGR組(中位PFS=148.83個月；95%CI：76.21～221.45個月)相比，治療前低AGR組(中位PFS=14.29個月；95%CI：2.58～26.01個月)的PFS也下降。在多因素分析中，治療前低AGR是OS和PFS的獨立預后不良因素。故認為治療前AGR可用于預測用R-CHOP方案治療的DLBCL患者的治療反應、治療相關毒性和預后[34]。Yue等也發(fā)現(xiàn)治療前AGR結合Ann Arbor分期和DLBCL原始細胞數(shù)可以更好地評價DLBCL患者的臨床預后[35]。由此可見治療前AGR可作為DLBCL患者的臨床預后的預測，且治療前AGR越高，患者預后越好。

5 血清可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)水平

白細胞介素-2受體(IL-2R)在細胞膜上表達并誘導單核細胞活化，它由α、β和γ三個亞基組成。sIL-2R是α鏈裂解產(chǎn)生的IL-2R同種型。先前也報道過診斷時升高的sIL-2R水平與包括DLBCL在內(nèi)的一些淋巴瘤預后不良有關，但這些研究包括不同年齡的患者[36-38]。Umino等回顧性分析了178例新診斷為DLBCL且年齡≥60歲的患者，根據(jù)受試者工作特征曲線下的面積確定sIL-2R水平的截止值為1280 U/mL，與低sIL-2R組相比，高sIL-2R組顯示出較差的5年無進展生存率(36.2%vs. 86.1%，P<0.001)和5年總生存率(49.7%vs. 83.8%，P<0.001)。多因素分析顯示，高sIL-2R水平是PFS(HR=5.65，P<0.001)和OS(HR=2.99，P=0.001)的重要預后因素[36]。因此得出，高sIL-2R水平與預后不良相關，且在診斷時測量sIL-2R水平在臨床上有利于鑒定預后不良的老年DLBCL患者。

6 小結與展望

除了傳統(tǒng)的IPI評分系統(tǒng)及其各種調(diào)整版本外，近期已發(fā)現(xiàn)了多種實驗室預后標志物，這類標志物在臨床工作中簡單易行且價格相對較低，患者依從性相對較好。此外尚有許多分子生物標志物預測DLBCL的預后。Ma等[39]發(fā)現(xiàn)DLBCL組織中低Mda-7/IL-24表達和高C-myb表達與預后不良有關；Moreno等[40]在過量表達CXCR4的DLBCL患者中觀察到CXCR7受體是DLBCL患者的良好預后因素；Wu等[41]發(fā)現(xiàn)潛伏膜蛋白1(LMP1)的表達是DLBCL患者PFS和OS的獨立因子，miR-155與DLBCL患者的PFS相關。由特定解剖部位引起的結外DLBCL[42-44]、患者自身疾病[45-47]以及R-CHOP方案的劑量[48]也均會影響DLBCL的預后，并在臨床工作中幫助判斷患者的預后。但需要進一步完善目前提出的實驗室指標的計算方法，更深入的明確各項指標的采血時間，明確各項指標更精確的適用人群，探索與傳統(tǒng)IPI評分更好的連接點。隨著精準治療的發(fā)展，相信會有更多新穎、方便經(jīng)濟且特異靈敏的預后指標被發(fā)現(xiàn)，以進一步完善DLBCL的預后評價系統(tǒng)并改良危險分層，為DLBCL患者的臨床治療提供指導作用，造福更多的患者。