肝硬化血小板減少患者的抗病毒治療

韓美玲，陳 平

作者單位:010050呼和浩特市 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

肝硬化是由不同病因長期作用于肝臟所引起的進(jìn)行性、彌漫性肝病。由于肝硬化能導(dǎo)致嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥，使其成為世界范圍內(nèi)被廣泛關(guān)注的常見疾病之一[1]。隨著疾病譜的變化，盡管肝硬化病因構(gòu)成比已較以往有較大的變化，但病毒性肝炎依然是肝硬化的最常見原因，占所有肝硬化病因的57%[2]。肝炎病毒感染是肝硬化患者發(fā)生血小板減少的重要病因之一。

1 肝炎病毒感染與血小板減少

在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染高度流行的社區(qū)研究中，發(fā)現(xiàn)HCV感染與血小板減少癥密切相關(guān)，而血小板減少癥與肝細(xì)胞損傷和肝纖維化相關(guān)。HCV感染相關(guān)血小板減少癥的患病率在不同地域差別甚大，波動范圍在0.16%～45%，平均約為24%[3，4]。在血清HBsAg陽性患者中，血小板減少癥僅出現(xiàn)在晚期肝病患者中[5]。我國學(xué)者在對血小板比值與HBV感染相關(guān)疾病的研究中觀察到，HBV攜帶者、慢性乙型肝炎、肝硬化患者血小板計數(shù)較健康對照組明顯減少，慢性乙型肝炎患者血小板減少癥的患病率為13.6%[6]。當(dāng)病毒性肝炎進(jìn)展至肝硬化時，血小板減少癥的患病率高達(dá)77%～85%[7]。

肝炎病毒感染患者血小板減少的病理生理學(xué)復(fù)雜，涉及多因素。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）在肝臟中合成，是控制巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成的主要細(xì)胞因子[8-11]。HBV和HCV感染導(dǎo)致肝損傷使得TPO合成減少，巨核系前體細(xì)胞的存活和增殖降低，血小板生成減少。肝炎病毒的攻擊器官實際還不僅限于肝臟，已有實驗觀察到，HCV對人類骨髓造血干細(xì)胞增殖有直接的抑制作用[12，13]。慢性HCV感染與多種自身免疫性疾病有關(guān)，約38%HCV感染患者在其疾病過程中表現(xiàn)出至少一種免疫介導(dǎo)的肝外表現(xiàn)[14]。原位肝移植前肝硬化患者常常檢測不到TPO水平，移植后TPO水平立即上升，隨后14天內(nèi)大多數(shù)患者外周血小板計數(shù)增加，TPO水平和血小板計數(shù)逐漸恢復(fù)正常[15]。這些都強(qiáng)烈提示TPO生成受損是部分患者血小板減少的主要原因[16，17]。

2 血小板計數(shù)與肝功能評估

慢性HCV感染患者TPO水平、血小板計數(shù)與肝功能損害或肝纖維化程度高度相關(guān)[18，19]。血小板計數(shù)與肝組織病理學(xué)異常程度和門靜脈壓力有密切關(guān)系，尤其是那些橋接性纖維化或肝硬化患者[20，21]。近年的研究報導(dǎo)，HCV感染顯著增加了血小板減少癥的患病率和肝病嚴(yán)重程度。慢性肝炎、肝硬化或肝癌患者血小板減少癥患病率比正常人或脂肪肝者高約9倍。低水平的血小板計數(shù)預(yù)示較高風(fēng)險的肝硬化相關(guān)并發(fā)癥和病死率，血小板計數(shù)提示了肝臟疾病發(fā)生的階段。因此，血小板計數(shù)可作為評估肝病進(jìn)展和肝組織學(xué)變化的一種易于獲得的生物學(xué)標(biāo)志物[22-25]。目前，幾種非侵入性試驗評估肝損傷和纖維化的指標(biāo)，如血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)（APRI）[26]、Fibro Test（BioPredictive，Paris，F(xiàn)rance）[27]、Forns指數(shù)[28]和 Fibro 指數(shù)[29]等，都包括了血小板計數(shù)。

一項回顧性隊列研究[30]評估了464例丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后血小板計數(shù)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HCV相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生率隨著Ishak纖維化評分的增加而增加，Ishak纖維化評分在4、5和6分時，血小板減少癥發(fā)生率分別為31%、40%和60%。因此，血小板計數(shù)可以在很大程度上反映患者肝纖維化程度。

3 HCV相關(guān)血小板減少癥患者抗病毒治療指征

由于抗HCV藥物研究取得長足的進(jìn)步，近年治療丙型肝炎的國際指南提出，所有HCV RNA陽性患者，無論疾病處于什么階段，只要年齡在12歲或以上，并有治療的意愿，均應(yīng)接受抗病毒治療[31]。據(jù)此，HCV相關(guān)血小板減少者不論其血小板計數(shù)水平是多少或是否有出血癥狀，均應(yīng)接受抗HCV治療。

4 抗HCV治療藥物與血小板減少

聚乙二醇化干擾素（interferon，IFN）加利巴韋林曾是治療HCV感染的主要藥物，雖其具有良好的抗HCV作用，但在用藥后，多達(dá)13%患者發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少。若血小板計數(shù)在用藥前低于正常值低限，用藥后血小板減少的發(fā)生率更高[32，33]，造成因血小板減少而難以啟動或維持IFN抗病毒治療。在基于IFN抗病毒治療情況下，通常的方法是繼續(xù)治療。如果血小板計數(shù)下降到50000個/μl以下，則減少藥物劑量，或血小板計數(shù)低于25000個/μl時，則停止治療[34]。也有在IFN治療的同時，給予TPO受體激動劑，以維持足夠的血小板計數(shù)，使以IFN為基礎(chǔ)的治療獲得良好的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）。

2011年，全球首個直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）問市。近年DAA抗HCV藥物研發(fā)發(fā)展十分迅速，針對不同位點/不同基因型的新藥相繼上市，迎來了治療HCV感染的新時代。沒有IFN的DAAs（西美普瑞韋、格雷佐普韋、達(dá)克拉他韋、萊地巴斯韋和索福布韋）已成為治療HCV感染的一線藥物[35]，通過根除HCV，DAA被認(rèn)為可以改善與HCV感染相關(guān)的血小板減少，但不能改善與肝硬化或門脈高壓癥相關(guān)的血小板減少[36]。以往因血小板減少而難以啟動或維持IFN抗病毒治療問題隨著DAAs的開發(fā)迎刃而解。

5 HCV相關(guān)血小板減少癥患者抗HCV治療的臨床獲益

5.1 改善肝功能 既然血小板計數(shù)可反映肝病進(jìn)展及嚴(yán)重程度，根據(jù)血小板計數(shù)進(jìn)行抗病毒治療，旨在改善肝功能。在一項對103例HCV感染患者抗病毒治療達(dá)到SVR 17年的長期隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)治療前24%患者血小板計數(shù)較低（＜160 000/μl），其中80%為肝硬化患者。在隨訪中，100例患者平均血小板計數(shù)增加（從209 000到239 000/μl），使90%患者血小板計數(shù)在正常范圍內(nèi)。血小板計數(shù)的改善在肝硬化患者（123 000至164 000/μl）中最為顯著，在中度至嚴(yán)重肝纖維化患者中增加相似（204 000至241 000/μl）。這些研究結(jié)果表明，成功根除HCV的最大好處可能是非肝硬化患者，但即使患有晚期疾病的患者也可從治療中獲益[37]。

血小板具有改善肝硬化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用[38]。正常肝臟內(nèi)的肝星狀細(xì)胞（HSC）處于靜息狀態(tài)。當(dāng)肝臟受到損傷，HSC被激活，轉(zhuǎn)變成可收縮的肌纖維母細(xì)胞，并不斷釋放TGF-β，產(chǎn)生新的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），竇周隙中的 4型和6型膠原蛋白逐漸被新增的1型和3型膠原蛋白所替代，發(fā)生肝纖維化。血小板能釋放出含有大量的ATP和ADP的致密顆粒，它們可進(jìn)一步降解成腺苷，HSC攝入腺苷后，細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，減少TGF-β的分泌及1型、3型膠原蛋白的產(chǎn)生，改善肝纖維化。除此之外，血小板與HSC相互作用后，可促進(jìn)血小板釋放肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），誘導(dǎo)肝細(xì)胞再生[39]。肝功能受損可使血小板計數(shù)減少，提升血小板數(shù)量有助于恢復(fù)和穩(wěn)定肝功能。

5.2 治療原發(fā)性/自身免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic/immune thrombocytopenic purpura，ITP） ITP系因血小板免疫性破壞，導(dǎo)致外周血小板減少的出血性疾病。HCV與此病的發(fā)病密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報道，30%HCV感染患者患有ITP[40，41]。機(jī)體針對HCV的抗體可與血小板抗原結(jié)合，免疫復(fù)合物可與血小板Fcγ受體結(jié)合，這些均可導(dǎo)致血小板壽命縮短。通常，ITP患者骨髓巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙，但HCV感染所致ITP患者不僅免疫性破壞外周血小板，還可抑制骨髓巨核細(xì)胞的前體細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞缺乏，發(fā)生獲得性巨核細(xì)胞缺乏性血小板減少（acquired amegakaryocytic thrombocytopenia，AAMT）[42]。HCV相關(guān)自身抗體還可與TPO受體結(jié)合，抑制骨髓巨核細(xì)胞成熟、TPO功能和血小板形成[36]。HCV相關(guān)ITP患者常有紫癜及出血癥狀，抗HCV治療有助于緩解癥狀。世界衛(wèi)生組織新近發(fā)布的DAA應(yīng)用指南建議聯(lián)合應(yīng)用2種或3種DAAs，這在多個肝硬化和非肝硬化患者的III期臨床試驗以及真實世界大樣本隊列研究中均顯示出高效和安全，SVR＞95%。低于1%病例可有血小板減少等不良反應(yīng)[43，44]。已有的臨床研究報告，口服艾伯維公司作用于HCV NS3/4A+NS5A+NS5B位點的ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir三種DAAs聯(lián)合利巴韋林治療HCV基因Ⅰ型感染、已出現(xiàn)門靜脈高壓或肝功能受損者，如伴有血小板減少和低白蛋白血癥，其仍能獲得較高的SVR，且耐受性良好[45]。

HCV相關(guān)血小板減少在尚未發(fā)生肝硬化之前，抗HCV治療可以改善血小板減少狀況；在肝硬化患者，抗HCV對于提升外周血小板數(shù)量的療效有限，與此階段復(fù)雜的血小板減少病理生理發(fā)生機(jī)制有關(guān)；丙型肝炎肝硬化伴有血小板減少與其免疫性破壞有關(guān)，積極抗HCV感染治療，可能有助于避免嚴(yán)重的ITP發(fā)生。