慢性肝病與血小板減少：臨床處理觀念的轉(zhuǎn)變

唐承薇

作者單位:610041成都市 四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科

體循環(huán)中全血細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板數(shù)量低于100×109/L被稱之為血小板減少癥。從學(xué)科歸屬上，該癥屬于血液病學(xué)，往往就診于血液內(nèi)科，然而很多種疾病都可以導(dǎo)致外周血液血小板計(jì)數(shù)減少。因擔(dān)心血小板減少導(dǎo)致出血，大量手術(shù)和有創(chuàng)檢查因此而受阻，單采血小板輸注的需求被不適當(dāng)?shù)脑黾覽1]。事實(shí)上，血小板減少癥的診斷、鑒別診斷、治療涉及眾多學(xué)科，其中，慢性肝病和門靜脈高壓脾功能亢進(jìn)與之關(guān)系最為密切，而肝病相關(guān)血小板的處理有其特殊性[2-4]。

血小板減少癥通常是慢性肝病和早期肝硬化患者的首發(fā)臨床問題，多數(shù)沒有臨床癥狀，常因進(jìn)行侵入性操作前或健康體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)[5，6]。由于對(duì)其成因和危害了解不夠深刻，部分患者未能得到及時(shí)的肝病專業(yè)化處理。即使在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的有些醫(yī)院，也有高達(dá)1/3的肝硬化患者接受了沒有必要的骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查甚至骨髓活組織學(xué)檢查。鑒于慢性肝病和肝硬化是導(dǎo)致血小板減少的主要病因，臨床醫(yī)生應(yīng)重視詢問酒精、藥物和特殊食物攝入史，需要進(jìn)行病毒性肝炎標(biāo)志物、肝功能生化試驗(yàn)和肝臟影像學(xué)方面的檢查。

在肝硬化和門靜脈高壓發(fā)生前，如果沒有自身免疫因素的參與，慢性肝病所致血小板減少主要與肝臟血小板生成素（thrombopoietin，TPO）合成減少有關(guān)，血小板計(jì)數(shù)因此成為目前幾種非侵入性評(píng)估肝臟損傷和肝纖維化的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[7，8]。血小板計(jì)數(shù)與肝組織病理學(xué)異常特別是肝纖維化程度有密切的關(guān)聯(lián)。在此階段，重視病因治療，尤其是及時(shí)戒酒、減肥、停用肝毒藥物或應(yīng)用抗病毒藥物治療HBV和HCV現(xiàn)癥感染，對(duì)于改善甚至逆轉(zhuǎn)肝組織學(xué)損傷、降低門靜脈壓力、緩解脾臟腫大和提升血小板數(shù)量都有積極的意義。

對(duì)于肝硬化患者，血小板減少的病理生理機(jī)制主要與TPO合成減少和脾功能亢進(jìn)有關(guān)。血小板數(shù)量變化也是評(píng)估肝硬化進(jìn)展的一種非侵入性的方法。血小板數(shù)量過低，提示肝硬化相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在肝硬化患者，根據(jù)病程階段，約60%～90%患者并發(fā)有血小板減少癥。如果沒有合并原發(fā)性/自身免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic/immune thrombocytopenic purpura，ITP），慢性肝病和肝硬化伴發(fā)的血小板減少很少引起自發(fā)性出血。對(duì)多數(shù)患者不必糾正血小板減少癥，但應(yīng)盡可能避免或減少手術(shù)，必需的手術(shù)也以微創(chuàng)為宜，診斷性腹腔穿剌并不受影響。對(duì)于肝硬化圍手術(shù)期嚴(yán)重的血小板減少癥患者，可輸注血小板幫助度過手術(shù)出血關(guān)。由于血小板壽命僅數(shù)天，成品價(jià)格昂貴，性價(jià)比低。雖然TPO受體激動(dòng)劑有助于提升肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)，但因增加門靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，暫不推薦在臨床上常規(guī)應(yīng)用。肝硬化患者出血主要發(fā)生在消化道，多系門靜脈高壓和并存的消化性潰瘍等疾病所致，而與血小板減少無關(guān)。防治肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血，最好的方法當(dāng)屬在病因治療基礎(chǔ)上經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS），而不是采用藥物或毀損脾臟提升血小板計(jì)數(shù)[9，10]。

由于HCV感染是ITP的重要病因之一，HCV感染所致ITP不僅免疫性破壞外周血小板，還可抑制骨髓中巨核細(xì)胞的前體細(xì)胞發(fā)育，使病情難治且預(yù)后不好。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）的問世，可使HCV相關(guān)ITP患者獲益良多。

脾臟切除術(shù)曾是治療肝硬化患者血小板減少的傳統(tǒng)方法，術(shù)后獲得的血小板數(shù)量增加實(shí)際上沒有臨床意義。但術(shù)后常見并發(fā)癥如脾靜脈和門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變卻對(duì)門靜脈兩端的諸個(gè)重要臟器帶來嚴(yán)重傷害甚至毀滅性打擊。脾臟切除術(shù)還會(huì)影響日后可能的肝臟移植手術(shù)的實(shí)施，因此目前脾臟切除手術(shù)已淡出肝硬化門靜脈高壓癥和脾功能亢進(jìn)癥的治療。

脾臟是機(jī)體重要的免疫器官，不論是全脾切除還是介入部分毀損脾臟，對(duì)機(jī)體免疫功能都有一定的影響?；诖?，不同疾病脾臟切除的適應(yīng)癥是不同的且漸趨嚴(yán)謹(jǐn)。對(duì)于肝硬化脾功能亢進(jìn)患者保護(hù)脾臟，通過溫和手段而非毀損手段控制脾臟的過度增殖性長(zhǎng)大，有利于減緩肝硬化的進(jìn)展。我們團(tuán)隊(duì)近期實(shí)驗(yàn)研究表明，肝硬化脾臟長(zhǎng)大不是簡(jiǎn)單的瘀血性腫大，而是發(fā)生了重要的結(jié)構(gòu)重塑和炎癥免疫微環(huán)境異常。塞來昔布可有效減輕肝硬化進(jìn)程中脾臟的結(jié)構(gòu)和免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)脾臟，減少脾-肝軸對(duì)肝硬化發(fā)展的促進(jìn)作用，從新的角度緩解肝硬化進(jìn)程[11-14]。

本專欄從不同角度邀請(qǐng)有關(guān)專家對(duì)上述諸多新的學(xué)術(shù)理念和臨床診療實(shí)踐給予了較深入的闡述。讀者若能在閱后恍然大悟之際，激發(fā)更新奇的探索欲望，改變傳統(tǒng)的治療模式，都將是廣大慢性肝病和肝硬化患者的福音。也許我們閱讀還不夠廣，所傳遞和解讀的信息可能存在謬誤，望不吝賜教。對(duì)話中的思想火花，彌足珍貴。