兒童幽門螺桿菌感染的診治進展

趙睿暉，程雙平，雍 鑫

(1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，成都 610083；2.江油市婦幼保健計劃生育服務中心，四川 綿陽 621700)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是感染人體最常見的病原菌，世界范圍內(nèi)H.pylori的感染率約50%，部分地區(qū)高達80%[1]；我國H.pylori的感染率總體上也很高，成人中感染率為40%～60%[2]，而絕大部分成人H.pylori的感染在兒童期獲得。H.pylori與胃腸道內(nèi)外的多種疾病均有相關性，導致兒童H.pylori的感染成為家長尤為關心的問題，也是兒科常見的問題，但兒童感染H.pylori后的臨床表現(xiàn)、診斷、治療不同于成人，在H.pylori的檢測和治療中，也應嚴格把握適應證。本文對近年來兒童H.pylori感染的流行病學特點、H.pylori相關疾病、H.pylori診斷、治療的最新進展作一綜述，以期為兒科醫(yī)師及消化內(nèi)科醫(yī)師提供參考。

1 兒童感染H.pylori的流行病學特點

過去數(shù)十年里，兒童H.pylori感染率整體呈下降趨勢，但在發(fā)展中國家的兒童中仍有較高感染率。我國自然人群中兒童和青少年H.pylori的總感染率約為29%[3-4]，顯著高于日本(約4%)[5]。研究者在新生兒出生時，以及在第6、12、18和24個月收集血液，并檢測其H.pylori特異性IgG抗體的存在，發(fā)現(xiàn)有28.6%的血清轉換率發(fā)生在6～12個月，39.6% 的血清轉換率發(fā)生在12～18個月，59.8%的血清轉換率發(fā)生在18～24個月[6]。另一項長達11的隨訪研究)[7]發(fā)現(xiàn)，幼兒H.pylori的感染率(12.0%)顯著高于大齡兒童的感染率(0.6%。這兩項研究均證實H.pylori的感染更易發(fā)生在幼兒時期。一項Meta分析[8]發(fā)現(xiàn)，高H.pylori感染率與其人群所在社會經(jīng)濟條件較低呈正相關；而其他的研究則發(fā)現(xiàn)不良的衛(wèi)生習慣、父母較低的教育水平以及兄弟姐妹數(shù)量較多亦是兒童感染H.pylori的危險因素[9-10]。雖然在絕大多數(shù)感染H.pylori的兒童中，其感染H.pylori菌株的種類與其父母或者兄弟姐妹類似，但仍有37.7%的個體，其感染H.pylori菌株的種類呈現(xiàn)多樣性，說明H.pylori不僅可以從家庭中獲得，亦可在家庭以外感染[11]。

2 兒童H.pylori感染相關疾病

2.1 胃腸道疾病

兒童感染H.pylori的胃黏膜炎性反應程度一般較成人輕，H.pylori相關的消化性潰瘍發(fā)生率亦較低，胃癌和胃MALT淋巴瘤極為罕見。目前有關H.pylori與慢性腹痛之間的關系仍存在爭議。既往的研究[12]發(fā)現(xiàn)H.pylori與功能性腹痛存在一定的相關性，尤其是具有消化不良癥狀的兒童。JAIME等[13]的一項研究旨在探討兒童功能性胃腸病的發(fā)生率以及評估其與H.pylori感染的相關性，雖然506名兒童中42%有功能性胃腸病以及55.9% 有H.pylori感染，但該隊列中兒童功能性胃腸病的發(fā)生率與H.pylori感染并不具備相關性。

2.2 胃腸道外疾病

2.2.1 缺鐵性貧血

目前的研究[14-15]表明H.pylori感染與缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)之間具有一定的相關性，但其之間的因果關系仍缺乏直接的證據(jù)。因此，最新歐洲兒科胃腸病指南不推薦常規(guī)檢測H.pylori 為兒童初步篩查IDA的一項檢查，但對不明原因的難治性ID可以慎重的選擇胃鏡檢查并進行H.pylori檢測[16]。

KATO等[14]通過對比正常人和IDA患者H.pylori 的全基因組表達譜，發(fā)現(xiàn)IDA患者的H.pylori 中高表達sabA和vacA基因，因此推論高表達sabA和vacA的H.pylori可能會導致IDA，尤其是需求鐵較多的兒童。此外，CHEN等[15]的研究分析了宿主遺傳多態(tài)性和鐵缺乏與H.pylori感染的相關性，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染的青少年血清鐵的含量明顯低于未感染H.pylori的青少年，而ABO和IL-1B可能會影響H.pylori的敏感性，同時IL-1B可能還會增加H.pylori感染者發(fā)生IDA的風險。

2.2.2 H.pylori與過敏

H.pylori的感染與過敏的相關性研究已有大量研究報道，其中近年的兩項病例對照研究[17-18]亦表明，H.pylori的感染率在具有過敏癥狀的兒童中較低[25.6%(23/90)vs 44.4%(40/90)和20%(36/180)vs 60%(108/180)]，H.pylori的感染率與過敏呈負相關。一項大規(guī)模的(n=856)出生隊列研究[19]進一步證實H.pylori與過敏存在負相關，該研究通過分析過敏癥狀的問卷調查以及隊列人群出生時、3歲、5歲和6.5歲時的血液樣品和糞便樣品，發(fā)現(xiàn)H.pylori在任何時間段感染均與較低的特異反應性(校正OR：0.54[95%CI：0.32～0.92])和較少的過敏體質(校正OR：0.31[95%CI：0.10～0.94])相關。

2.3 H.pylori與肥胖

成人H.pylori感染與超重、肥胖的發(fā)生密切相關。既往的一篇回顧性研究通過總結49項歐美發(fā)達國家的研究，納入13個國家和地區(qū)99 463個研究對象，發(fā)現(xiàn)H.pylori的流行率與超重、肥胖的流行呈負相關[20]。由于該項研究僅僅從流行率的角度進行分析，因此H.pylori感染與超重、肥胖更為直接的關系還有待進一步研究。我國的一項大樣本(n=27 883)研究[21]通過分析體檢人群H.pylori感染與超重、肥胖的關系，發(fā)現(xiàn)在成人體檢人群中H.pylori 感染與超重、肥胖的患病風險成獨立正相關[OR：1.09(95%CI：1.03～1.16)]，尤其在女性中更為明顯[OR：1.19(95%CI：1.07～1.31)]。然而，兩項有關兒童的研究表明，兒童H.pylori感染與超重、肥胖呈負相關。第一項研究選擇的是70名有癥狀的青少年，通過胃鏡鉗取組織判斷H.pylori感染與否，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染組中超重、肥胖的人數(shù)比例顯著低于無H.pylori感染組(11% vs 31%)[22]；第二項研究試圖通過測定一些相關的指標，包括胃饑餓素(ghrelin)、瘦素(leptin)和肥胖抑制素(obestatin)，擬探尋H.pylori與體質量的關系：研究者納入長期感染H.pylori的兒童(尿素呼氣試驗1年以內(nèi)均為陽性)，而排除一過性的H.pylori感染，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染個體的leptin水平較低，因此推測H.pylori可能會影響調節(jié)食欲的激素[23]。成人與兒童感染H.pylori與肥胖、超重相關性的結論存在差異，不同地區(qū)之間H.pylori與肥胖、超重相關性亦存在差異，其中更深層次的原因還有待進一步研究。

3 兒童H.pylori的診斷

目前H.pylori的診斷包括侵入性和非侵入性兩類。侵入性檢查依賴胃鏡檢測及胃黏膜組織活檢，包括快速尿素酶實驗(rapid urease test，RUT)、胃黏膜組織切片染色和胃黏膜H.pylori培養(yǎng)等。非侵入性檢查包括尿素呼氣試驗(urea breath test，UBT)、糞便H.pylori抗原檢測(Helicobacter pylori stool antigen，HpSA，or stool antigen test，SAT)和血清H.pylori抗體檢測等。除了血清抗體檢查，其他檢查前均需停用質子泵抑制劑2周、抗生素和鉍劑4周[24]。最新的歐洲兒科胃腸病指南中更新的一條主要陳述是：兒童檢查的主要目的是確定引起上消化道癥狀的原因，而不僅僅是判斷有無H.pylori的感染。因此，該指南強調基于胃鏡的胃黏膜組織活檢用于兒童H.pylori的檢測，不推薦血液、尿液或唾液等H.pylori抗體的檢查，而UBT和SAT可以作為H.pylori根除治療后復查的方法[16]。中國2015年兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識則未強調胃鏡檢查的重要性[24]。

開發(fā)準確快速的SAT可以用于早期H.pylori的診斷并使其檢測費用更為便宜，尤其是在低收入的發(fā)展中國家。有研究[25]在60名有癥狀的兒童中(平均年齡7.2歲)以UBT為參照對SAT進行評價，結果顯示SAT的準確性高達91.7%，雖然其靈敏度、特異性、陽性預測值分別為89.5%(95%CI：75.2～97.1)、95.5%(95%CI：77.2～99.9)和97.1%(95%CI：85.1～99.9)，但其陰性預測值僅為84%(95%CI:63.9～95.5)。另有研究[26]在158名有癥狀的兒童中(平均年齡8.5歲)以侵入性的組織活檢為參考對一種快速免疫層析分析法進行評價，結果顯示該方法的準確性高達96.2%(95%CI：93.2～99.1)，靈敏度和特異性分別為91.3%(95%CI：86.9～95.6)和97%(95%CI：94.3～99.6)。

血清胃蛋白酶原(pepsinogens，PGs)是胃炎的一項非侵入性指標，過去很少被用于評估H.pylori胃炎與不明原因腹痛之間的關系。KASSEM等[27]通過一項病例對照研究(n=99)，發(fā)現(xiàn)血清胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen，PGⅡ)的升高是胃炎的指標而不是H.pylori感染的指標；此外，他們發(fā)現(xiàn)血清PGⅡ 的升高與腹痛之間存在一定的關系。

4 兒童H.pylori的治療

4.1 根除指征

最新的歐洲兒科胃腸病指南不推薦在兒童中實施H.pylori的“檢測和治療”策略(test and treat strategy)。該指南推薦對消化性潰瘍、原因不明的難治性IDA和慢性免疫性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)的患兒行H.pylori的檢測和治療；不推薦對功能性腹痛、初次就診的IDA和身材矮小的患兒行H.pylori的檢測。此外，因H.pylori相關胃MALT淋巴瘤和胃癌在兒童中罕見且缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，該指南的根治指征中未提及胃MALT淋巴瘤和胃癌[16]。在我國的共識意見中，則強調胃MALT淋巴瘤必須根治，而一級親屬中有胃癌的患兒、計劃長期服用NSAID以及監(jiān)護人或患兒強烈要求根除治療均是H.pylori根除治療的適應證[24]。

4.2 根除治療

4.2.1 根除H.pylori的常用藥物

1)抗酸分泌藥：質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)，1～2 mg·kg-1·d-1，最近的歐洲歐洲兒科胃腸病指南已將其用量提高到1.5～2.5 mg·kg-1·d-1，分2次(餐前口服)。2)鉍劑：枸櫞酸鉍劑(>6歲)，6～8 mg·kg-1·d-1，分2次(餐前口服)。3)抗生素：阿莫西林50 mg·kg-1·d-1，分2次(最大劑量lg，2 次·d-1)；甲硝唑20 mg·kg-1·d-1，分2次(最大劑量0.5 g，2 次·d-1)；替硝唑20 mg·kg-1·d-1，分2次；克拉霉素15～20 mg·kg-1·d-1，分2次(最大劑量0.5 g，2 次·d-1)[24]。

4.2.2 根除方案

目前，PPI+兩種抗生素仍被作為兒童根除治療一線療法，其中包括克拉霉素的治療方案應用于克拉霉素耐藥率較低(<20%)的地區(qū)或克拉霉素敏感菌株的兒童，當克拉霉素耐藥率較高(>20%)或抗生素抗性未知時，推薦PPI+阿莫西林+甲硝唑(或替硝唑)+鉍劑的四聯(lián)方案[14-24]。根除H.pylori的四聯(lián)方案在H.pylori感染處理的Maastricht 5共識[28]和我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[2]中被強烈推薦，但是否可以作為兒童根除治療的首選方案有待進一步循證醫(yī)學的證實。

根除H.pylori的個體化治療值得關注，最新的歐洲兒科胃腸病指南推薦基于H.pylori菌株藥物敏感試驗結果制訂根除方案的，如果無法行H.pylori藥物敏感試驗，應參考當?shù)貎和颓嗌倌曛幸痪€方案H.pylori根除療效評估結果，盡可能使根除成功率>90%。此外該指南推薦醫(yī)師應向患兒家屬解釋H.pylori根除的重要性，以提高依從性[16]?；谖覈娜丝诨鶖?shù)大，經(jīng)濟相對落后等國情，我國專家共識中提及個體化治療主要是針對H.pylori根除治療失敗的患兒，應從依從性、抗生素的耐藥性及選擇、延長治療時間或加大藥物劑量、抑酸劑的選擇等方面再次制定個體化治療方案[24]。

目前，根除H.pylori治療的失敗率仍然較高，各類新藥用于提高H.pylori根除率正處于臨床試驗階段。鉀競爭性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blockers，P-CAB)是一類新的抗分泌藥物。P-CAB可以競爭性抑制胃H+/K+-ATP酶的活性，且其過程是可逆的。P-CAB在胃內(nèi)聚集的濃度可以達到較高水平，而從胃組織中清除較為緩慢，因此其抗分泌的效果持續(xù)時間長。一項有關P-CAB應用于根除H.pylori的前瞻性試驗[29]在118名13C-UBT陽性的日本青少年中開展，給予P-CAB的同時聯(lián)合阿莫西林(1500 mg·d-1)和克拉霉素(400 mg·d-1)治療7 d，最終意圖治療(intention-to-treat，ITT)分析和按計劃治療(per-protocol，PP)分析得出的H.pylori根除率分別為81.3%和85.7%；其中有21.1%(25/118)的受試者出現(xiàn)不良反應，包括7名需要住院治療的皮疹或嘔吐受試者，但不良反應在停藥后消失。因此認為這種治療方案是安全的，即使不良反應發(fā)生率為相對較高。

伊朗的一項研究[30]在82名1～15歲的兒童中對比兩種標準的藥物治療方案，第一組使用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素(OAC組)，第二組使用奧美拉唑、甲硝唑、克拉霉素(OMC組)，均治療14 d。通過SAT判斷其根除率，其中OAC組的根除率為87.2%，而OMC組為92.5%，兩種方案之間沒有顯著差異。

依從性差被認為是根除治療失敗的重要危險因素，但過去很少被研究。KOTILEA等[31]通過記日記的形式，評價不同治療組的依從性對治療效果的影響。該研究入組145名兒童，多數(shù)(n=118)感染的是克拉霉素和甲硝唑敏感H.pylori菌株。最終在完成隨訪的130名兒童中，105名兒童的H.pylori得到根除。值得注意的是，依從性高的患者的根除率可以達到89.9%，而依從性低的患者根除率僅有36.6%。這項研究的結果進一步強調依從性的重要性。

5 小結

盡管兒童H.pylori感染率整體呈下降趨勢，但在發(fā)展中國家的兒童中仍有較高感染率。目前的研究亦證實H.pylori感染與其人群所在社會經(jīng)濟條件較低呈正相關。H.pylori的感染更易發(fā)生在幼兒時期，而其感染的來源主要是家庭成員但并不局限于家庭成員。與成人相比，兒童感染H.pylori發(fā)生嚴重疾病的風險低，其根除治療的不利因素較多，不推薦在兒童中實施H.pylori的“檢測和治療”策略。因此，在H.pylori的檢測和治療中，應嚴格把握適應證。其中，在符合H.pylori檢測適應證的兒童中，應強調胃鏡檢查及活檢的重要性，同時努力開發(fā)新型的方便、快速、廉價、有效的檢測方法。在H.pylori 的根治方面，優(yōu)化治療方案、敏感抗生素的選擇、提高依從性等策略均是提高H.pylori根除率的有效手段，新型藥物的研發(fā)及新治療方案仍有待深入的研究，以進一步提高H.pylori根除率。