甲硝維參陰道膨脹栓在放置/取出宮內(nèi)節(jié)育器術(shù)后應(yīng)用預(yù)防感染的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗

胡智敏，廖 瑤，蔣思思

（1.浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310002；2.杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 310003；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310005）

宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）是我國育齡婦女的主要避孕措施。國家衛(wèi)計委調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在2.3億采用各種避孕措施的已婚育齡婦女中，有1.14億婦女正在使用IUD，占49.79%。患者在接受宮內(nèi)放取節(jié)育器之后，由于陰道內(nèi)清潔不完善，導(dǎo)致厭氧鏈球菌滋生，從而引發(fā)陰道感染，甚至盆腔感染,術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物是最常規(guī)的治療手段[1-2]。普通抗感染陰道制劑存在給藥深度不夠、無法清除陰道殘留物及分泌物的缺陷，陰道膨脹栓具有膨脹功能給藥深度更深，且具有清除陰道分泌物，清潔陰道功能，因此可能是臨床上更為優(yōu)良的選擇。

1 對象和方法

1.1 研究方案

本試驗為雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑平行對照臨床試驗。在中國新藥臨床試驗中心注冊備案，并獲得PI單位倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）行放置、取出宮內(nèi)節(jié)育器患者；（2）年齡18～45歲；（3）有性生活史、懷孕史、非月經(jīng)期；（4）具有隨訪條件，依從性好；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠和哺乳期患者；（2）藥物過敏者；（3）嚴(yán)重肝、腎、心臟、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；（4）合并其他生殖道感染者；（5）1周內(nèi)用過其他抗生素及陰道用藥者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：違反設(shè)計方案者；各種原因失訪者；因嚴(yán)重不良反應(yīng)不能完成治療者(不統(tǒng)計療效，但統(tǒng)計不良反應(yīng))。

1.3 治療方法[4-5]

兩組均行放置、取出宮內(nèi)節(jié)育器手術(shù)。手術(shù)由資深的產(chǎn)科醫(yī)師進(jìn)行，放置節(jié)育器均為曼月樂品牌，主要為人工流產(chǎn)術(shù)及產(chǎn)后42 d后給予放置節(jié)育器。術(shù)中均通過彩色超聲多普勒診斷儀，判斷節(jié)育器的放置位置是否正確。放置時嚴(yán)格按照節(jié)育器操作規(guī)范要求進(jìn)行并作相關(guān)記錄。取器時間一般在月經(jīng)干凈后3～7 d進(jìn)行，若因陰道出血時間長需取器者者，先服用3 d抗生素、止血藥后取器，IUD 取出嚴(yán)格按照《計劃生育技術(shù)服務(wù)規(guī)范專集》進(jìn)行操作，對取器困難，IUD 嵌頓在B 超監(jiān)視下取器，取出過程中動態(tài)監(jiān)視探針、取環(huán)鉤或取環(huán)鉗通過宮頸管進(jìn)入宮腔，探測宮腔深度和方向及屈度，指引器械達(dá)到 IUD 進(jìn)行取出。對照組僅口服抗生素，術(shù)后停止出血后，睡前陰道給予陰道膨脹栓（哈爾濱歐替藥業(yè)生產(chǎn)，批號201705342-67），1粒/d。研究組給予甲硝維參（哈爾濱歐替藥業(yè)生產(chǎn)，批號201705342-67），均給予1粒/d，連續(xù)給藥3 d。試驗期間禁用其他抗菌素藥物及陰道藥物，同時用藥期間避免性生活。

1.4 評價指標(biāo)

于治療第4天評估，采陰道分泌物，行微生物檢查。陰道感染情況。感染率=微生物陽性患者數(shù)量/總體患者數(shù)量*100%，陰道清潔度：于第4天統(tǒng)計Ⅲ+Ⅳ陰道清潔度的人數(shù)。

1.5 數(shù)據(jù)處理

研究方案、表格、病例觀察表和隨機(jī)表統(tǒng)一設(shè)計，資料統(tǒng)一收集進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。有效性評價的分析資料包括意向性分析，并作符合方案設(shè)計資料分析。計量資料用配對t檢驗(或秩和檢驗)；計數(shù)資料用x2檢驗、等級秩和檢驗及等效性檢驗。對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進(jìn)行Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線

本試驗共入組868例患者，2組完成治療和隨訪病例共860例，研究組430例，對照組430例。對照組放置節(jié)育器患者210例，年齡平均32.9±8.1歲，其中人工流產(chǎn)患者110例，產(chǎn)后擇期100例，取出節(jié)育器患者120例，平均年齡54.8±4.1，平均留置時間22.7±5.4年。研究組放置節(jié)育器患者210例，年齡平均31.6±7.4歲，其中人工流產(chǎn)患者110例，產(chǎn)后擇期100例，取出節(jié)育器患者120例，平均年齡52.5±5.5，平均留置時間21.9±6.4年。兩組病例一般臨床資料比較均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 感染率

研究組陰道感染發(fā)生人數(shù)6人，發(fā)生率1.39%，對照組陰道感染發(fā)生人數(shù)47人，發(fā)生率10.9%，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異（x2=12.85，P=0.001）。

2.3 Ⅲ+Ⅳ度陰道清潔度

研究組Ⅲ+Ⅳ度陰道清潔度人數(shù)5人,發(fā)生率1.16%。對照組發(fā)生人數(shù)44，發(fā)生率10.23%。兩組比較具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（x2=12.46，P=0.001）

2.4 不良反應(yīng)

治療過程，兩組并未發(fā)現(xiàn)與陰道膨脹栓有關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討 論

放置宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）已成為我國育齡婦女產(chǎn)后避孕的重要手段，隨著年齡的增大，絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌功能以及卵巢和子宮的功能都在逐步衰退，從而導(dǎo)致宮內(nèi)節(jié)育器的取出困難度大大增加。無論放置或取出IUD，均存在侵襲性操作，可能對陰道造成一定的損傷，可能造成陰道感染，導(dǎo)致婦女陰道瘙癢、污染性分泌物增加。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，放置、取出宮內(nèi)節(jié)育器感染發(fā)生率超過15%，且感染一般是細(xì)菌性陰道病(BV)，超過90%，因此預(yù)防術(shù)后陰道感染顯得較為重要[6-7]。甲硝維參主要含甲硝唑，維生素E、人參皂苷，可顯著殺滅厭氧菌、陰道毛滴蟲。另外陰道膨脹栓具有多重優(yōu)點(diǎn)[8-9]：（1）膨脹栓吸水后與陰道壁接觸面積更大，給藥更充分，且具有緩釋給藥功能，一次給藥維持6～8小時；（2）膨脹栓可到達(dá)陰道深部，有利于清除陰道深部的感染；（3）膨脹栓不發(fā)生漏液，患者可白日應(yīng)用，有助于干預(yù)白日發(fā)生的瘙癢。（4）具有吸附清潔功能，吸附殺滅或損傷的細(xì)菌，提高陰道清潔度。本次雙盲、安慰劑臨床研究證實，甲硝維參陰道膨脹栓可顯著降低放置、取出宮內(nèi)節(jié)育器所致的陰道感染，研究組陰道感染發(fā)生人數(shù)6人，發(fā)生率1.39%，對照組陰道感染發(fā)生人數(shù)47人，發(fā)生率10.9%，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異（x2=12.85，P=0.001）。另外研究組Ⅲ+Ⅳ度陰道清潔度發(fā)生率1.16%，對照組發(fā)生率10.23%，兩組比較具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。因此本研究提示甲硝維參陰道膨脹栓有利于預(yù)防術(shù)后陰道感染、改善陰道清潔度，可作為放置、取出宮內(nèi)節(jié)育器常規(guī)的預(yù)防感染藥物。