驚恐障礙患者血清VGF水平的對(duì)照研究

朱益豐 陳素珍 袁勇貴

摘要：目的 ?探討驚恐障礙患者血清VGF水平的變化，分析其與疾病臨床癥狀的關(guān)系及其對(duì)驚恐障礙的輔助診斷價(jià)值。方法 ?選擇東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心理精神科2015年4月～2016年8月住院的驚恐障礙患者30例作為研究對(duì)象，設(shè)為驚恐障礙組。另選同期東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院體檢中心的健康體檢者30例設(shè)為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清VGF蛋白水平，同時(shí)采用驚恐障礙嚴(yán)重程度量表（PDSS）、漢密爾頓焦慮量表（HARS）對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)估;采用Spearman相關(guān)分析對(duì)血清VGF水平與焦慮評(píng)分、驚恐癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析，并使用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)VGF輔助診斷驚恐障礙的價(jià)值。結(jié)果 ?驚恐障礙組血清VGF水平為（874.16±42.84）pg/ml，低于對(duì)照組的（1041.47±53.74）pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)血清VGF水平與驚恐障礙的嚴(yán)重程度、HARS得分等臨床變量之間存在相關(guān)性（P>0.05）。ROC分析顯示，血清VGF輔助診斷驚恐障礙的閾值（cut-off）為972.19 pg/ml，對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積（AUC）為0.999，特異性為96.70%，敏感性達(dá)100.00%。結(jié)論 ?血清VGF水平在驚恐障礙患者中顯著降低，具有輔助診斷驚恐障礙的價(jià)值。

關(guān)鍵詞：驚恐障礙;VGF;輔助診斷

中圖分類號(hào)：R749.7 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.24.018

文章編號(hào)：1006-1959（2019）24-0057-03

Controlled Study of Serum VGF Levels in Patients with Panic Disorder

ZHU Yi-feng1，CHEN Su-zhen2，3，YUAN Yong-gui2，3

（1.Department of Psychiatry，Zhangjiagang Fourth People's Hospital，Zhangjiagang 215600，Jiangsu，China;

2.Institute of Psychosomatic Medicine，School of Medicine，Southeast University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;

3.Department of Psychology and Psychiatry，Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing 210029，Jiangsu，China）

Abstract：Objective To investigate the changes of serum VGF levels in patients with panic disorder， and to analyze its relationship with clinical symptoms of the disease and its auxiliary diagnostic value for panic disorder. Methods 30 patients with panic disorder who were hospitalized from April 2015 to August 2016 in the Department of Psychology and Psychiatry of Zhongda Hospital affiliated to Southeast University were selected as the research objects and set as panic disorder group. In the same period， 30 healthy medical examiners from the Medical Center of Zhongda Hospital of Southeast University were selected as the control group. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect serum VGF protein levels， while panic disorder severity scale （PDSS） and Hamilton anxiety scale （HARS） were used to evaluate all subjects. Spearman correlation analysis was used to determine serum VGF levels and Correlation analysis was performed on anxiety score and panic symptoms severity， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the value of VGF in diagnosing panic disorders.Results The level of serum VGF in panic disorder group was （874.16 ± 42.84） pg/ml， which was lower than that in the control group （1041.47 ± 53.74） pg/ml， the difference was statistically significant （P<0.05）. Correlation analysis found no correlation between serum VGF levels and clinical variables such as the severity of panic disorder and HARS score （P> 0.05）.ROC analysis showed that the（cut-off） threshold of serum VGF for diagnosis of panic disorder was 972.19 pg/ml， the area under the corresponding ROC curve （AUC） was 0.999， the specificity was 96.70%， and the sensitivity was 100.00%. Conclusion Serum VGF level is significantly reduced in patients with panic disorder， which has the value of assisting the diagnosis of panic disorder.

Key words：Panic disorder;VGF;Auxiliary diagnosis

驚恐障礙（panic disorder）是以反復(fù)出現(xiàn)顯著的心悸、出汗、震顫等自主神經(jīng)癥狀，伴以強(qiáng)烈的瀕死感或失控感，害怕產(chǎn)生不幸后果的驚恐發(fā)作為特征的一種常見的急性焦慮障礙。近年，一項(xiàng)包括25個(gè)高、中、低收入國(guó)家142949名年齡在18歲以上參與者的調(diào)查研究顯示[1]，驚恐障礙跨國(guó)家的終生患病率約為1.7%，中位發(fā)病年齡為32歲?；颊叱Ｒ蝮@恐發(fā)作反復(fù)就診于急診科、心內(nèi)科或呼吸科，反復(fù)行心電圖、心臟彩超、胸部CT、頭顱MRI及心梗組套、電解質(zhì)等檢查，甚至于冠脈造影，占據(jù)了大量的醫(yī)療資源，給患者帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)也嚴(yán)重影響其社會(huì)功能與生活質(zhì)量。既往研究認(rèn)為，驚恐障礙是一種多因素的疾病，其發(fā)病原因涉及生理、心理和社會(huì)等多方面因素[2]。然而，時(shí)至今日其確切的發(fā)病機(jī)制仍未明確，臨床上仍需依據(jù)癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。近年來，大量研究表明蛋白質(zhì)在精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用，通過血清相關(guān)蛋白水平的檢測(cè)對(duì)精神疾病的診斷和病情評(píng)估具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)VGF蛋白可能與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，血清VGF蛋白的水平更是具有輔助診斷和鑒別診斷單相抑郁和雙相抑郁的潛能[3，4]。血清VGF是否同樣有助于驚恐障礙的診斷，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道罕見。本研究采取病例對(duì)照研究的方法比較驚恐障礙患者血清VGF水平與健康人群是否存在差異，并分析驚恐障礙患者血清VGF水平的變化與其驚恐、焦慮癥狀嚴(yán)重程度等臨床變量是否存在相關(guān)性及其是否有助于驚恐障礙的臨床診斷，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心理精神科2015年4月～2016年8月住院的驚恐障礙患者30例作為研究對(duì)象，設(shè)為驚恐障礙組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲;②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版[5]驚恐障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn);③入組前未服用過抗抑郁藥、抗精神病藥等精神類藥物或至少停藥2周以上，無電休克及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神發(fā)育遲滯、癲癇、腦炎等腦器質(zhì)性或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②免疫及內(nèi)分泌代謝障礙等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病及惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病;③有藥物、酒精、煙草或精神活性物質(zhì)濫用或依賴史;④妊娠或哺乳期婦女;⑤實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查發(fā)現(xiàn)明顯異常。另選擇同期東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院體檢中心的健康體檢者30例設(shè)為對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲;②無現(xiàn)患精神疾病及精神疾病史;③無精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同驚恐障礙組。本研究經(jīng)東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，向所有研究參與者詳細(xì)描述該研究后獲得書面知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床評(píng)估 ?入組后采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HARS）對(duì)驚恐障礙組及對(duì)照組的焦慮癥狀進(jìn)行評(píng)估，由高年資精神科醫(yī)師完成;同時(shí)由兩組研究對(duì)象本人采用驚恐障礙嚴(yán)重程度量表（Panic Disorder Severity Scale，PDSS）對(duì)自身驚恐癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2標(biāo)本采集與血清VGF檢測(cè) ?所有研究對(duì)象均于入組次日晨6∶30～8∶00抽取空腹肘靜脈血5 ml，置于促凝管中室溫靜置分層后，以3500 r/min離心10 min，吸取上層血清分裝，置于-80℃冰箱儲(chǔ)存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VGF蛋白水平的表達(dá)，VGF ELISA試劑盒購(gòu)自加拿大Hermes Criterion Biotechnology（HCB）公司，其檢測(cè)濃度范圍為35～2400 pg/ml。所有操作嚴(yán)格參照試劑盒說明書進(jìn)行。在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀上進(jìn)行血清VGF濃度檢測(cè)，建立VGF校正曲線并進(jìn)行濃度分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（n）表示，采用？字2檢驗(yàn)。驚恐障礙患者血清VGF水平與其焦慮評(píng)分及驚恐障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行Spearman相關(guān)分析;采用受試者操作曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析血清VGF對(duì)驚恐障礙組與對(duì)照組的區(qū)分能力[6]。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般狀況及臨床特征比較 ?該研究共納入驚恐障礙組和對(duì)照組，各30例，兩組年齡、性別、婚姻狀況、體重指數(shù)（body mass index，BMI）及教育年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性;驚恐障礙組的PDSS和HARS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組血清VGF蛋白水平比較 ?驚恐障礙組血清VGF濃度為（874.16±42.84）pg/ml，低于對(duì)照組的（1041.47±53.74）pg/ml，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-13.334，P<0.05），見圖1。

2.3驚恐障礙組血清VGF水平相關(guān)因素分析 ?Spearman相關(guān)分析顯示，驚恐障礙組血清VGF水平與性別、年齡、BMI、受教育年限、病程及疾病嚴(yán)重程度（PDSS與HARS得分）均無顯著相關(guān)性（P>0.05）。

2.4血清VGF對(duì)驚恐障礙的診斷效能 ?ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清VGF輔助診斷驚恐障礙的cut-off值為972.19 pg/ml，對(duì)應(yīng)的AUC為0.999，敏感性為100.00%，特異性為96.70%，見圖2。

3討論

驚恐障礙和抑郁癥均是臨床較為常見的精神疾病，但其具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。驚恐障礙因起病急、反復(fù)出現(xiàn)、發(fā)作不可預(yù)測(cè)，且多伴有顯著的呼吸、消化或心血管等系統(tǒng)癥狀，甚至強(qiáng)烈的瀕死感，臨床表現(xiàn)似肺栓塞、心肌梗死、腦缺血發(fā)作等內(nèi)科疾病，極易被誤診為心、腦血管疾病或呼吸系統(tǒng)疾病等，不僅浪費(fèi)了大量的醫(yī)療資源，也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)，造成患者極大的精神痛苦及功能缺陷。然而，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)綜合性醫(yī)院并未設(shè)立精神?？?，非?？漆t(yī)師對(duì)驚恐障礙認(rèn)識(shí)不足、識(shí)別率低，尤其是當(dāng)驚恐障礙與某些疾病的臨床癥狀出現(xiàn)重疊、交互作用時(shí)，常常導(dǎo)致病程遷延不愈，影響預(yù)后，同時(shí)給驚恐障礙的診斷與治療帶來了一定困難。因此，許多研究人員一直致力于闡明驚恐障礙的發(fā)病機(jī)制，并開發(fā)出有助于正確診斷驚恐障礙的方法。

VGF是一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)肽，可被腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）顯著誘導(dǎo)[7]，廣泛表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[8]，并被證明與抑郁癥有關(guān)[9]。Lin P等[10]研究顯示，VGF衍生肽TLQP62可以上調(diào)BDNF/TrkB/CREB信號(hào)通路。也就是說，VGF濃度與BDNF濃度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，驚恐障礙患者血清VGF蛋白濃度較正常人顯著降低，與國(guó)內(nèi)曹紅子等[11]研究顯示的驚恐障礙患者血漿BDNF水平顯著低于正常人一致，表明BDNF與VGF均可能與驚恐障礙的病理生理改變相關(guān)。

借助ROC曲線分析，本研究進(jìn)一步探討了顯著變化的血清VGF輔助診斷驚恐障礙的可行性，結(jié)果顯示，利用血清VGF蛋白水平可以在很大程度上正確區(qū)分驚恐障礙患者和正常人，其特異性為96.70%，敏感性更是高達(dá)100.00%，因而有可能作為一種輔助診斷驚恐障礙的可量化、簡(jiǎn)便、易操作的客觀指標(biāo)而被應(yīng)用。

此外，本研究還對(duì)血清VGF與驚恐癥狀嚴(yán)重程度、焦慮嚴(yán)重程度等臨床特征之間是否存在相關(guān)性進(jìn)行了探討。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清VGF水平與驚恐障礙患者的年齡、受教育水平、BMI、病程長(zhǎng)短及PDSS、HARS評(píng)分之間均無相關(guān)性，表明血清VGF蛋白水平不能作為評(píng)估驚恐障礙患者疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

綜上所述，外周循環(huán)中血清VGF蛋白水平減少在驚恐障礙的病理生理機(jī)制中起著重要的作用，并且在輔助診斷驚恐障礙方面具有可行性，但不能將其水平的變化用于評(píng)估驚恐障礙的疾病嚴(yán)重程度。本研究的局限性在于樣本量較小、缺乏縱向隨訪數(shù)據(jù)，而包含治療后血清VGF水平變化的大樣本研究將有助于進(jìn)一步探討VGF在驚恐障礙中的作用。

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收稿日期：2019-10-14;修回日期：2019-10-25

編輯/肖婷婷