宮腔粘連分離術(shù)后不同劑量雌二醇治療的研究進展

歐妙嫻，劉明星*，蔣亞玲

（廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 廣州 510150）

宮腔粘連又稱Asherman綜合征，大多由于刮宮或感染等因素破壞子宮內(nèi)膜基底層引起，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕等。其綜合治療可分為三階梯：分離粘連，預防再粘連及促進內(nèi)膜修復[1]。宮腔鏡下粘連分離術(shù)后再發(fā)粘連的發(fā)生率高，其中重度粘連術(shù)后再發(fā)粘連率為50%，中度粘連術(shù)后發(fā)生率為21.6%[2]。粘連分離術(shù)后輔以不同物理屏障治療，在不同程度上有助于預防宮腔粘連再次形成[3,4]。對于輕度宮腔粘連，物理治療可以極大地改善預后；但對于中、重度宮腔粘連，使用雌二醇等促進內(nèi)膜修復對于改善預后更為重要[5]。目前，國內(nèi)外關(guān)于粘連分離術(shù)輔以雌二醇的用量、用法、用藥時機等研究結(jié)果各異。因此，現(xiàn)對國內(nèi)外關(guān)于雌二醇與宮腔粘連分離術(shù)相關(guān)研究做一綜述。

1 雌二醇與子宮內(nèi)膜

1.1 雌二醇及其受體在正常子宮內(nèi)膜生理作用

子宮內(nèi)膜分為基底層及功能層?；讓硬皇芗に刂芷谛宰兓挠绊?。功能層由基底層增生而來，功能層表達雌激素及孕激素受體。在分泌后期，孕激素撤退，引起炎癥反應，子宮內(nèi)膜功能層發(fā)生剝落，形成周期性出血[6]。在正常月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜的修復由子宮內(nèi)膜功能層增生形成，并且引起炎癥反應，這種炎癥反應可以清除損傷的組織，并且釋放重要的生長因子，促進組織修復，一般不形成疤痕組織。

正常的子宮內(nèi)膜功能層中，雌激素受體及孕激素受體規(guī)律表達，并且與相應激素結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。雌激素受體是雌二醇參與子宮內(nèi)膜修復及血管周期性再生的橋梁。雌激素受體分為ER-α及ER-β兩種亞型，均在子宮內(nèi)膜的腺上皮及基質(zhì)細胞中大量表達；同時，ER-β也在子宮內(nèi)膜內(nèi)皮細胞表達，這均表明了雌二醇與內(nèi)膜細胞之間可能存在直接關(guān)系[6]。在正常宮腔內(nèi)，雌激素受體呈月經(jīng)周期性變化，并且在增殖期的表達高于分泌期。雌二醇與受體結(jié)合后，通過復雜的機制，參與子宮內(nèi)膜血管周期性重建，以及調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細胞的增殖修復[7]。

在正常的月經(jīng)周期中，雌二醇通過促進子宮內(nèi)膜的血管生成因子（VEGF）生成等參與子宮內(nèi)膜修復。VEGF可以促進子宮內(nèi)膜血管生成，這是參與子宮內(nèi)膜周期性脫落修復的重要因素。在子宮內(nèi)膜的增殖早期，VEGF的合成達到峰值，該過程并不依賴雌二醇；在子宮內(nèi)膜上皮細胞層完整的情況下，在增殖中期，雌二醇使VEGF合成再次達峰值，促進子宮內(nèi)膜血管增殖與生長，同時促進基質(zhì)細胞大量增殖；另外，缺氧程度及雌二醇水平均會影響子宮內(nèi)膜血管生成的模式及生成速度[8]。

1.2 雌二醇及其受體在粘連的子宮內(nèi)膜中的作用

至今，宮腔粘連的發(fā)病機制尚未完全明確?，F(xiàn)有的大量研究表明，子宮內(nèi)膜雌激素受體數(shù)量的改變及血管生成因子、炎癥因子等不同因子的表達等參與了宮腔粘連形成。在異常宮腔中，子宮內(nèi)膜正常的修復機制受到破壞，內(nèi)膜基底層受損，再生功能喪失；功能層喪失，雌激素受體規(guī)律表達機制受損，修復能力喪失。另外，炎癥因子過度表達，內(nèi)膜血管受損，內(nèi)膜缺血缺氧，均會引起組織纖維化，加速疤痕組織形成。

雌二醇通過調(diào)節(jié)血管生成因子的生成，參與宮腔粘連的形成。Yuqing Chen等人[8]的研究發(fā)現(xiàn)，在宮腔粘連的患者中，子宮內(nèi)膜血管閉合，內(nèi)膜腺體及間質(zhì)均出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)；而通過宮腔鏡下粘連分離、放置節(jié)育環(huán)以及雌二醇治療3個療程后，子宮內(nèi)膜中血管生成因子生成增加，微小血管密度也增加。血管生成因子的增加促進內(nèi)膜血管的生成，為內(nèi)膜提供足夠的血供，有助于內(nèi)膜修復。

粘連的子宮內(nèi)膜中，增加的雌激素受體可能有助于子宮內(nèi)膜的修復。段華[9]等人對宮腔粘連患者的內(nèi)膜行免疫組化及qRT-PCR技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，在粘連的子宮內(nèi)膜中，雌激素受體表達均高于正常子宮內(nèi)膜，但仍存在正常雌激素受體的表達規(guī)律，即增殖期表達高于分泌期；而孕激素受體并未發(fā)生明顯改變。這說明雌激素受體的增加可能參與子宮內(nèi)膜修復，并且受損的子宮內(nèi)膜對雌二醇仍有一定的反應，可以在一定程度上修復損傷的內(nèi)膜細胞以及重建內(nèi)膜血管。Huihua Cai[10]等人的動物實驗表明，Interceed或雌二醇均可以改善子宮內(nèi)膜纖維化，增加雌激素受體數(shù)量，從而改善宮腔粘連及子宮內(nèi)膜容受性，在一定程度上可以改善妊娠結(jié)局；如果兩者聯(lián)合治療，改善宮腔粘連效果更顯著。

但有研究認為，增多的雌激素受體也有可能參與宮腔再粘連的形成。宮腔粘連與非宮腔粘連患者的血清性激素六項結(jié)果（其中包括雌二醇）水平均無統(tǒng)計學差異，而中重度患者的雌激素受體及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-B1）表達均高于輕中度患者[11]。說明子宮內(nèi)膜受損，雌激素受體及TGF-B1增加，從而增加局部雌二醇的效應；而TGF-B1是主要的成纖維因子，可以促進細胞外基質(zhì)（ECM）的沉積。這些因素都可能參與宮腔粘連的形成。

綜上，大量研究表明宮腔粘連分離術(shù)后使用雌二醇治療可能促進內(nèi)膜修復或再粘連，預后可能與雌二醇的水平或者術(shù)前內(nèi)膜損傷程度等有關(guān)。雌激素受體的增多可能參與粘連宮腔子宮內(nèi)膜的修復，也有可能導致粘連宮腔內(nèi)膜的再損傷。出現(xiàn)研究差異的原因可能在于實驗偏倚等，需要更大樣本的RCT等進一步證明。

2 雌二醇與粘連子宮內(nèi)膜的修復

2.1 大劑量雌二醇有助于宮腔粘連的子宮內(nèi)膜修復

有研究認為，術(shù)前輔以口服大劑量雌二醇有助于預防宮腔粘連分離術(shù)后再發(fā)粘連。Ai-Zhen Liu[12]等人研究表明，宮腔粘連分離術(shù)前輔助使用大劑量雌二醇可以改善分離術(shù)后月經(jīng)情況并獲得滿意的子宮環(huán)境。其研究涉及了120名宮腔粘連患者，研究結(jié)果表明術(shù)前使用大劑量雌二醇比低劑量更有效；與每天口服3 mg戊酸雌二醇（補佳樂）相比，9 mg的戊酸雌二醇是最佳方案，其療效最佳而藥物副作用最小。

分離術(shù)后輔以口服大劑量雌二醇有助于宮腔恢復。劉玉環(huán)[13]等人對60例中重度宮腔粘連患者進行研究，發(fā)現(xiàn)中重度宮腔粘連分離術(shù)后的患者口服大劑量的雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有利于改善宮腔粘連患者的月經(jīng)量、宮腔形態(tài)以及妊娠結(jié)局，并且，連續(xù)使用雌二醇治療比雌孕激素人工周期治療效果更明顯；另外，隨著雌激素受體的增加，大劑量雌二醇的有效性更顯著，并且呈正相關(guān)。同時，喬琳[1]等人研究發(fā)現(xiàn)，粘連分離術(shù)后口服大劑量雌二醇（10 mg/d戊酸雌二醇）有助于改善結(jié)局，并且并未出現(xiàn)相關(guān)不良反應。在未輔以雌二醇或者中低劑量雌二醇的初期實驗中，大部分患者術(shù)后仍出現(xiàn)月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)的結(jié)局。另外，此研究涉及49例患者，分別隨訪9至12個月，觀察的不良反應包括乳腺、凝血功能、肝功能、血脂、胃腸道反應等。楊茜[14]等人發(fā)現(xiàn)，對于中度宮腔粘連，大劑量的雌二醇（6 mg/d及8 mg/d戊酸雌二醇）比小劑量雌二醇（2 mg/d及4 mg/d戊酸雌二醇）的療效更好；對于輕度及重度宮腔粘連，術(shù)后服用各劑量的療效無明顯差異。

另外，研究表明，大劑量的雌二醇有利于殘留的子宮內(nèi)膜快速生長[15]。而在培養(yǎng)的平滑肌細胞中，與大劑量雌二醇（10 nm）相比，低劑量的雌二醇（5 nm）促進膠原蛋白的合成，增加ECM，參與宮腔粘連形成[16]。以上研究表明，大劑量的雌二醇更有利于粘連的宮腔恢復正常形態(tài)。

2.2 大劑量雌二醇阻礙宮腔粘連的子宮內(nèi)膜修復

部分研究并不支持大劑量雌二醇會有助于子宮內(nèi)膜修復，相反，他們認為大劑量雌二醇促進子宮內(nèi)膜再粘連形成。甘露[9]等人的研究推斷，大劑量的雌二醇會形成局部高雌二醇環(huán)境，使炎癥因子等釋放增加，加速內(nèi)膜纖維化，形成宮腔粘連。該實驗涉及了通過免疫組化方法、qRT-PCR技術(shù)方法對比了20名宮腔粘連及26名非宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜表達的雌激素受體及孕激素受體表達水平，但因未監(jiān)測不同分期的子宮內(nèi)膜及不同亞型的雌激素受體，故有一定的偏倚。

陳芳[23]等人基礎研究證明，高劑量的雌二醇使TGF-β與bFGF增加，阻礙嚴重受損的子宮內(nèi)膜修復。與低劑量、生理劑量及中等劑量（0.5 mg苯甲酸雌二醇）雌二醇相比，高劑量（1.0 mg苯甲酸雌二醇）組的雌兔預后最差，血清中的高濃度的雌二醇與炎癥細胞受體結(jié)合，釋放TGF-β與bFGF，促進宮腔纖維化形成，加重宮腔粘連。另外，有研究認為，大劑量雌二醇刺激轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）的生成，破壞正常宮腔環(huán)境，使得胚胎著床失敗[17]。而TGF-β的分泌被認為誘導形成細胞外基質(zhì)（ECM），參與宮腔粘連形成[18]。

2.3 生理劑量的雌二醇有助于子宮內(nèi)膜的形成

部分研究認為，大劑量及小劑量的雌二醇水平對子宮內(nèi)膜均有抑制作用，生理劑量的雌二醇才是有利于子宮內(nèi)膜修復的劑量。美國婦科腹腔鏡檢查醫(yī)師協(xié)會2010年版實踐指南[19]建議，宮腔粘連分離術(shù)后可以連續(xù)3個周期口服雌二醇，每個周期最后幾天，可以根據(jù)情況加用或不用孕激素，每日2.5 mg雌二醇是參考劑量；但指南也指出在其發(fā)表前，缺少更多關(guān)于雌二醇用法、用量及用藥時機的相關(guān)對照研究。Qin Zhou[21]等人的研究通過測定子宮內(nèi)膜表達的TGF-b1/MMP-9,VEGF/avb3 and SDF-1/CXCR4等因子，發(fā)現(xiàn)宮腔粘連分離術(shù)后使用4 mg與9 mg的雌二醇治療3周期，39名宮腔粘連患者月經(jīng)量及妊娠率的影響并無統(tǒng)計學意義。因此，此研究認為，中度劑量的雌二醇水平可以抑制子宮內(nèi)膜纖維化，并且可以改善子宮內(nèi)膜容受性。而Zhang,Ying[22]等人的一項前瞻性實驗結(jié)果證明，在刮宮術(shù)前，高劑量的雌二醇有利于子宮內(nèi)膜腺體數(shù)目的增加，但在刮宮術(shù)后，生理劑量的雌二醇才是最合適的，高劑量及低劑量的雌二醇均會抑制子宮內(nèi)膜腺體的增生，并且促進子宮內(nèi)膜纖維化，加速宮腔粘連形成。

Guo Jun[20]等人將在北京復興醫(yī)院行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后的121名女性隨機分為兩組，術(shù)后分別予以口服小劑量2 mg及大劑量6 mg雌二醇（芬嗎通）治療3周期，并且于術(shù)后4個月、8個月再次行宮腔鏡檢查宮腔恢復形態(tài)。研究結(jié)果表明對于輕度、中度、重度宮腔粘連的患者，術(shù)后輔以雌二醇治療有利于損傷的內(nèi)膜再次形成粘連，但是兩個不同的劑量的雌二醇在改善月經(jīng)量、子宮形態(tài)恢復等方面并無明顯區(qū)別。甘露[9]等人的研究推斷，由于雌孕激素受體的表達規(guī)律，生理劑量的雌二醇即可以使損傷的內(nèi)膜修復，但是應該結(jié)合子宮內(nèi)膜的損傷面積、炎癥程度及雌激素受體的生物活性、基因多態(tài)性等綜合考慮，達到個體化治療。

因此，輕度損傷的子宮內(nèi)膜，合適劑量的雌二醇可以促進內(nèi)膜基底層再生，覆蓋損傷的功能層。但是當子宮內(nèi)膜發(fā)生中重度損傷時，內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜再生受抑制。此時，低劑量的雌二醇水平會使內(nèi)膜萎縮，成纖維細胞增殖，引起子宮內(nèi)膜纖維化。而高劑量的雌二醇也會誘導纖維化因子形成，促進子宮內(nèi)膜纖維化。因此低劑量及高劑量的雌二醇均不適合損傷的子宮內(nèi)膜修復。

綜上所述，宮腔粘連分離術(shù)后雌二醇的使用是一把“雙刃劍”。一定劑量的雌二醇水平可以促進子宮內(nèi)膜血管的重建及內(nèi)膜細胞的修復。而過高劑量或過低劑量的雌二醇可能會導致子宮內(nèi)膜纖維化或誘發(fā)炎癥因子的形成，加劇宮腔粘連形成。但是宮腔粘連的形成并不僅僅與子宮內(nèi)膜的雌激素受體表達數(shù)量相關(guān)，還與子宮內(nèi)膜的破壞程度、粘連程度、炎癥因子的釋放等相關(guān)。因此，在各個研究中，雌二醇的用量、用法及其療效等并仍存在較大爭議。這需要更大樣本的研究去證實。