門靜脈血栓病因及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展*

陳 帥，楊長(zhǎng)青

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）指的是形成于門靜脈主干及左右分支、脾靜脈和腸系膜上、下靜脈的血栓。作為一種深部血管阻塞性疾病，其起病隱匿，臨床表現(xiàn)不具有特異性，容易漏診。以往認(rèn)為PVT是一種罕見(jiàn)病，但隨著近年來(lái)影像學(xué)診斷技術(shù)的提高和對(duì)其認(rèn)識(shí)的加深，其診斷率正不斷提高，臨床重要性也越來(lái)越受到重視。

1 PVT概念

國(guó)外學(xué)者于 1868年對(duì)肝硬化合并 PVT患者進(jìn)行了首次報(bào)道[1]。此后，隨著臨床診治水平的提高，PVT檢出率不斷升高，這個(gè)在傳統(tǒng)上被認(rèn)為少見(jiàn)的疾病正受到越來(lái)越多臨床醫(yī)師的關(guān)注，許多學(xué)者對(duì)PVT進(jìn)行了充分的研究，并取得了很大的進(jìn)展。國(guó)外兩個(gè)大樣本量的研究[2，3]顯示，總體人群PVT患病率為 0.6%～1%。瑞典的研究顯示，PVT發(fā)病率在普通人口約為1%，在肝硬化患者約為0.6%～16%，在等待肝移植患者為 5%～26%[4，5]。一項(xiàng)對(duì)753例肝硬化患者進(jìn)行的多中心前瞻性研究顯示PVT患病率為17%[6]?？傊捎谀壳皩?duì)于PVT流行病學(xué)研究對(duì)象和方法的不同，以及缺乏更多大樣本數(shù)據(jù)的研究，PVT的準(zhǔn)確患病率尚無(wú)法得出，尚需進(jìn)一步多中心、大樣本數(shù)據(jù)的規(guī)范研究。根據(jù)PVT的臨床表現(xiàn)可分為急性和慢性，急性PVT常導(dǎo)致腸缺血，表現(xiàn)為腹痛或腹脹，腹瀉，直腸出血，惡心，嘔吐，脾腫大和敗血癥。如果不能及時(shí)解決梗阻，可發(fā)生腸穿孔、腹膜炎、休克，甚至死亡；而慢性PVT患者除了門脈高壓所致的食道胃底靜脈曲張和腹水外，也可無(wú)其他癥狀[7]。常用的診斷PVT的方法包括彩色多普勒超聲、血管造影、CT和MRI等，其中彩色多普勒超聲被認(rèn)為是經(jīng)濟(jì)有效的無(wú)創(chuàng)性一線檢查[8]。

2 PVT的分類

目前，PVT尚無(wú)統(tǒng)一的分類方法。（1）根據(jù)病程及臨床表現(xiàn)，PVT可分為急性和慢性。

在最近的歐洲臨床實(shí)踐指南中，急性PVT被定義為六個(gè)月以內(nèi)門靜脈內(nèi)和/或左右分支新近形成的血栓[9]。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）定義急性PVT為門靜脈腔內(nèi)突然形成的血栓，而慢性PVT為六個(gè)月以上門靜脈腔內(nèi)血栓的阻塞部分被繞過(guò)血栓形成的側(cè)支靜脈血管網(wǎng)，即門脈海綿樣變所替代[10]；（2）根據(jù)門靜脈阻塞程度，將PVT分為完全性和非完全性。血栓完全阻塞門靜脈稱為完全性PVT，不完全性PVT是指門靜脈被血栓部分阻塞；（3）根據(jù)有無(wú)感染因素，可將PVT分為感染性和非感染性。感染性PVT指的是感染因素參與并起主導(dǎo)作用引起的PVT，局部炎癥反應(yīng)可形成門靜脈炎，通過(guò)內(nèi)毒素入血、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制促進(jìn)血栓形成。闌尾炎、憩室炎、膽囊炎是常見(jiàn)的感染因素[11]；（4）根據(jù)病因，可將PVT分為慢性肝病相關(guān)性PVT、惡性腫瘤相關(guān)性PVT和非慢性肝病非惡性腫瘤相關(guān)性PVT[12]。

3 PVT的病因及危險(xiǎn)因素

靜脈血栓形成的因素包括血液高凝狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)改變或血管內(nèi)皮損傷，以上因素可因不同病因分別或同時(shí)出現(xiàn)[13]。目前，PVT的病因尚不完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PVT是由以上危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。

3.1 肝硬化相關(guān)性PVT 肝硬化是PVT發(fā)生最常見(jiàn)的病因[2]，其發(fā)病機(jī)制可能與肝硬化導(dǎo)致局部血流動(dòng)力學(xué)改變、肝功能損傷引起血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷等因素相關(guān)[14]。（1）血流動(dòng)力學(xué)改變：肝硬化時(shí)，肝臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致門靜脈血流受阻是PVT發(fā)生的重要因素。肝硬化患者肝臟內(nèi)部正常肝小葉結(jié)構(gòu)被改建，血管結(jié)構(gòu)顯著變形，門靜脈及中央靜脈受到纖維瘢痕組織和再生結(jié)節(jié)的壓迫，入肝血流受阻，引起門靜脈高壓，血流速度下降并易形成渦流，使得PVT風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)門靜脈血流速度與肝病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且PVT的發(fā)生率隨著門靜脈流速的降低而增加，特別是流速小于15 cm/s時(shí)。因此，門靜脈血流速度可作為PVT最重要的預(yù)測(cè)因子[16]。此外，由于門靜脈壓力增加，肝硬化患者往往存在門靜脈、脾靜脈和腸系膜上靜脈代償性增寬，血流量增多，內(nèi)臟系統(tǒng)處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，但由于側(cè)枝分流的大量存在，入肝血流反而減少，使得肝功能進(jìn)一步受損[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)最大側(cè)枝循環(huán)靜脈流速大于10 cm/s和血流量大于 400 ml/s，肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，表明最大側(cè)枝循環(huán)血流量是肝硬化患者發(fā)生 PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。另外，肝硬化患者為預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血，常使用非選擇性β受體阻滯劑，而其導(dǎo)致門靜脈血流量減少，可增加PVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]；（2）血管內(nèi)皮損傷：血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）水平增高，有利于血小板在受損內(nèi)皮細(xì)胞局部粘附、聚集，從而形成血栓[20]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)32例肝硬化合并PVT患者的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PVT患者 vWF及TM水平明顯高于非 PVT組（P值均＜0.01），表明內(nèi)皮細(xì)胞損傷在肝硬化患者血栓形成中有重要作用[21]。肝硬化門靜脈高壓癥患者門靜脈淤血可增加血管剪應(yīng)力，造成血管內(nèi)皮損傷和功能障礙[12]。此外，由于門靜脈高壓導(dǎo)致腸道黏膜淤血，屏障作用減弱，易發(fā)生腸道菌群移位和腸源性內(nèi)毒素血癥[22]，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。與正常人群比，肝硬化患者門靜脈和全身血液循環(huán)細(xì)菌內(nèi)毒素水平增加。細(xì)菌內(nèi)毒素，如脂多糖（LPS）可通過(guò)上調(diào)組織因子（TF），增加凝血酶生成，從而易于形成血栓[23]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與正常人群比，肝硬化門靜脈高壓癥患者門管區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和壞死明顯增加,而內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和壞死暴露內(nèi)皮下組織，激活凝血系統(tǒng),有利于血栓形成[24]；（3）血液高凝狀態(tài)：由于肝功能損傷，合成功能下降，常發(fā)生凝血功能障礙。眾所周知，人體內(nèi)存在抗凝-促凝兩大系統(tǒng)，其相互制約，處于一種平衡狀態(tài)[25]。肝硬化患者肝功能受損時(shí)，肝臟合成功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì) C、蛋白質(zhì)S、抗凝血酶等各種凝血物質(zhì)合成減少，機(jī)體促凝及抗凝系統(tǒng)處于脆弱的再平衡狀態(tài)[26]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肝硬化患者血液處于低凝狀態(tài)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但目前認(rèn)為肝硬化患者血液處于高凝狀態(tài)，發(fā)生PVT風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，F(xiàn)Ⅷ/蛋白C值可預(yù)測(cè) PVT形成[16]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平是肝硬化患者合并 PVT的危險(xiǎn)因素[28]，糖尿病亦是肝硬化相關(guān)性 PVT的危險(xiǎn)因素[29]。

3.2 脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù)后相關(guān)性PVT 外科脾切除術(shù)或脾動(dòng)脈栓塞術(shù)常用來(lái)改善脾功能亢進(jìn)，但脾切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重的門靜脈血栓形成[30]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，術(shù)后門靜脈系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，血流速度降低或脾靜脈殘端過(guò)長(zhǎng)呈一盲端，易于形成湍流，促使血栓形成[31]。術(shù)前脾靜脈直徑增寬是門靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]，脾靜脈直徑可作為術(shù)后PVT形成的重要預(yù)測(cè)因素[33，34]。巨脾、肝硬化程度、局部區(qū)域炎癥、不合理使用抗凝藥物也是術(shù)后PVT生成的重要危險(xiǎn)因素[35]。以往認(rèn)為，肝硬化患者行脾切除術(shù)后，血小板破壞減少，釋放增多，外周血血小板迅速增加，血液呈高凝狀態(tài)，易導(dǎo)致 PVT。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血小板功能異常與術(shù)后PVT形成關(guān)系更為密切[36]。血小板膜表面蛋白CD62P（即P-選擇素）表達(dá)于活化血小板膜表面，其可反映血小板活化程度及功能狀態(tài)，CD62P高表達(dá)可以增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后P-選擇素水平升高，其可能是脾切除術(shù)后PVT形成的危險(xiǎn)因素[36]。國(guó)外學(xué)者對(duì)144例接受脾切除術(shù)的肝硬化患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)P-選擇素在預(yù)測(cè)術(shù)后PVT形成中有重要價(jià)值[37]。脾切除術(shù)后除了高活性的血小板數(shù)量增加，凝血因子Ⅷ、Ⅶ因子相關(guān)抗原含量上升也可能參與術(shù)后PVT形成[35]。

3.3 惡性腫瘤相關(guān)性PVT 惡性腫瘤患者易發(fā)生門靜脈栓塞并發(fā)癥，常見(jiàn)于肝膽、胰腺或胃腸道腫瘤，其發(fā)生PVT的機(jī)制包括腫瘤侵襲、腫塊壓迫及血液高凝狀態(tài)[38]。由于惡性腫瘤患者組織因子過(guò)度表達(dá)、腫瘤促凝蛋白引起血小板過(guò)度活化及細(xì)胞因子過(guò)度分泌引起血液高凝狀態(tài)，易于形成血栓。皮質(zhì)激素應(yīng)用、化療和留置中心靜脈導(dǎo)管也會(huì)增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[39]。多年來(lái)研究報(bào)道，如左旋門冬酰胺酶、絲裂霉素C、順鉑等許多特異性化療藥物可導(dǎo)致腫瘤患者血液呈高凝狀態(tài)，增加PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)[40]。此外，局部腫瘤常首選手術(shù)治療，與其它外科手術(shù)相比，腫瘤相關(guān)的手術(shù)發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)更高[39]。

3.4 非慢性肝病非惡性腫瘤相關(guān)性PVT 非慢性肝病非惡性腫瘤患者發(fā)生PVT多與系統(tǒng)性促凝因素及局部危險(xiǎn)因素相關(guān)[41]。系統(tǒng)性促凝因素可分為遺傳性血液高凝狀態(tài)和獲得性血液高凝狀態(tài)。引起PVT的遺傳性血液高凝狀態(tài)包括：凝血酶原G20210A突變、蛋白C和S及抗凝血酶Ⅲ缺乏，凝血因子VLeiden突變，亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等[42]。凝血酶原 G20210A基因突變時(shí)凝血酶原濃度增高，可增加PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。凝血酶原G20210A基因突變與PVT形成關(guān)系密切[4，43]。此外，有Meta分析顯示蛋白C、S和抗凝血酶Ⅲ缺乏患者患PVT的幾率為健康人的8.89、17.63和8.00倍，表明這些遺傳性因素可能增加患PVT的幾率[44]。

獲得性血液高凝狀態(tài)包括骨髓增生性疾病（如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化等）、抗磷脂抗體綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、高同型半胱氨酸血癥、口服避孕藥、妊娠等。在獲得性血液高凝狀態(tài)中，骨髓增生性疾病與PVT形成關(guān)系最為密切，而多數(shù)骨髓增生性疾病會(huì)出現(xiàn)（JAK2）V617F基因突變。世界衛(wèi)生組織推薦將Janus激酶2（JAK2）基因突變作為MPD的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此檢測(cè)JAK2基因突變可提高骨髓增生性疾病診斷率。在一項(xiàng)對(duì)855例PVT患者進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，約30%患者患有骨髓增生性疾病，28%患者發(fā)現(xiàn)JAK2基因突變。

局部危險(xiǎn)因素多為炎癥反應(yīng)，包括胰腺炎、闌尾炎、憩室炎、膽囊炎、膽管炎、肝膿腫、巨細(xì)胞肝炎、消化性潰瘍穿孔和炎癥性腸病等都可導(dǎo)致PVT。有學(xué)者對(duì)102例非肝硬化非惡性腫瘤PVT患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，局部危險(xiǎn)因素中胰腺炎最為常見(jiàn)。以往認(rèn)為胰腺炎并發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征引起的血液高凝狀態(tài)是門靜脈血栓形成的原因，但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，局部壓迫和血管周圍炎癥是導(dǎo)致PVT的重要原因。兒童 PVT多與臍炎、新生兒臍靜脈膿毒血癥和臍靜脈插管有關(guān)。腹部外傷及手術(shù)亦可通過(guò)損傷血管，破壞門靜脈系統(tǒng)的完整性而促進(jìn) PVT的發(fā)生[42]。此外，門靜脈結(jié)構(gòu)改變?nèi)玳T靜脈先天性狹窄、閉鎖或靜脈內(nèi)海綿竇樣改變,引起血液淤滯，也可導(dǎo)致PVT。

4 總結(jié)與展望

多種病因及危險(xiǎn)因素都可促使門靜脈血栓形成，其中肝硬化是最常見(jiàn)的病因。隨著影像學(xué)技術(shù)水平的提高和臨床醫(yī)師對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的深入，PVT的檢出率正不斷提高。由于PVT可導(dǎo)致小腸缺血壞死、門靜脈高壓等嚴(yán)重并發(fā)癥，早期發(fā)現(xiàn)并治療顯得尤為重要。因此，本文對(duì)近年來(lái)PVT病因及相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展作一綜述，以加深臨床醫(yī)師對(duì)其了解，在臨床工作中對(duì)PVT患者進(jìn)行病因及危險(xiǎn)因素評(píng)估。雖然目前對(duì)PVT的病因及危險(xiǎn)因素進(jìn)行了大量的研究，但在臨床工作中仍存在部分不明原因的PVT，對(duì)臨床醫(yī)師造成困擾。因此，亟需進(jìn)一步探索PVT的病因及危險(xiǎn)因素，以協(xié)助臨床診治工作。