乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的研究進展

劉佳兵，符德元

（蘇北人民醫(yī)院，江蘇 揚州 225000）

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，是導致女性死亡的重要原因。乳腺癌患者中大約75%的激素受體狀態(tài)表現(xiàn)為陽性[1]。雌激素及其受體在乳腺癌的病因及進展起關(guān)鍵作用，因為在這類患者中雌激素作為腫瘤作用的啟動子。臨床觀察、實驗研究及其它研究表明雌激素及其受體可能會影響抗腫瘤藥物的治療效果，基于此出現(xiàn)了一種阻滯雌激素及其受體作用的治療方式[2]。事實上，100多年前內(nèi)分泌治療就已經(jīng)開始了，Sir George Beaston 首次報道卵巢切除可使轉(zhuǎn)移性乳腺癌得到一定程度緩解。1967年，Jensen發(fā)現(xiàn)了乳腺癌細胞中的雌激素受體（estrogen recePtor ，ER），使得乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物有了迅速發(fā)展，開始了真正意義上的內(nèi)分泌藥物治療。研究表明雌激素狀態(tài)、雌激素和相關(guān)基因突變以及調(diào)控生長因子的復雜通路可能導致內(nèi)分泌治療耐藥。

1 內(nèi)分泌治療的常用藥物目前治療主要是三類藥

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，選擇性雌激素受體下調(diào)劑及芳香化酶抑制劑。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是一類合成分子。它們通常與雌激素受體結(jié)合，具有雌激素激動或拮抗的作用。它們是通過與受體結(jié)合拮抗雌激素來預防乳腺腫瘤細胞生長，來避免雌激素的有害影響。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑三苯氧胺是首先使用在臨床上治療雌激素受體陽性乳腺癌的藥物，能夠成功阻止乳腺癌的復發(fā)。英國學者研究表明：繼續(xù)服用TAM治療10年組，乳腺癌復發(fā)率、死亡率低于5年組。然而，由于三苯氧胺在子宮內(nèi)起到的雌激素激動劑作用，使得罹患子宮內(nèi)膜癌風險增加。這一副作用限制了三苯氧胺在乳腺癌患者中的使用。2007年，另一類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）被美國FDA批準用于具有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后乳腺癌患者。雷洛昔芬在治療雌激素受體陽性乳腺癌患者呈現(xiàn)積極效果，而且不增加子宮內(nèi)膜癌風險。

氟維司群屬于一類稱為選擇性雌激素受體下調(diào)劑類藥物，相比于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其與雌激素受體有更強的親和力。作為純ER拮抗劑，氟維司群能完全消除雌激素敏感的基因轉(zhuǎn)錄，并且無雌激素樣作用。幾項臨床前研究表明，氟維司群具有在細胞水平抑制ER蛋白和抑制ER誘導細胞增殖的能力。有研究表明，氟維司群可以逆轉(zhuǎn)在體外建立的ER + / ER-乳腺癌細胞系中的ER介導的紫杉醇耐藥性，并且在動物模型中得到了證實[2]。也有研究表明，氟維司群和多柔比星聯(lián)合應(yīng)用可能提高患者預后。作為乳腺癌治療中唯一可用于臨床的選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen recePtor downregulators ，SERD），氟維司群已被許可用于治療ER(+)的晚期絕經(jīng)后婦女乳腺癌，這些婦女在以前的內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)進展或復發(fā)。2011年，氟維司群獲得批準在中國上市，主要用于復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

目前，第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors ，AIs）阿那曲唑，來曲唑和依西美坦為乳腺癌的內(nèi)分泌治療提供了新的方法。 有兩種類型的芳香化酶抑制劑，包括非甾體類（阿那曲唑和來曲唑）和甾體類（依西美坦）。通過阻斷芳香化酶，AIs可抑制血漿雌激素水平，從而降低了雌激素對于乳腺癌的生長刺激作用。隨著這些藥物的出現(xiàn)，對于治療絕經(jīng)后婦女乳腺癌，三苯氧胺在乳腺癌內(nèi)分泌治療金標準的地位受到了挑戰(zhàn)。

2 內(nèi)分泌治療耐藥

盡管目前針對ER（+）乳腺癌婦女的內(nèi)分泌治療已經(jīng)使預后得到顯著改善，但其受到內(nèi)在耐藥或獲得性耐藥的限制。對于絕經(jīng)后婦女，長期使用三苯氧胺可能使罹患子宮內(nèi)膜癌的風險翻倍。幾項臨床試驗表明，與三苯氧胺相比，AIs具有增強抗腫瘤功效，更重要的是對部分三苯氧胺耐藥的患者有效。此外，氟維司群單獨或與來曲唑組合都顯示出延遲絕經(jīng)后婦女獲得性耐藥發(fā)生的可能性。EGFR /HER2途徑已被很好地闡明，并且有許多正在進行的臨床試驗用于評估內(nèi)分泌治療和HER2靶向藥物合用的治療功效。導致內(nèi)分泌治療耐藥的其他機制，包括ER表達的喪失，ER突變，細胞周期交替和生長因子驅(qū)動的途徑。

3 內(nèi)分泌治療耐藥的可能機制：ER表達缺失及ER突變

乳腺癌是依賴于雌激素刺激細胞生長和增殖的經(jīng)典激素依賴性腫瘤。ERs是指在乳腺癌發(fā)展和進展中發(fā)揮重要作用的核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族。ERs，有ER-α和ER-β兩種異構(gòu)體，分別由位于不同染色體上的基因編碼。由于ER-β在內(nèi)分泌抵抗中的作用仍然不一致，因此在本文中，將限制我們對“ER-α”的討論，這些ER-α將在以下部分中引用“ER”。ER,包括核ER和膜ER，通過基因組（核）和非基因組（膜）途徑起作用。雌激素通過核發(fā)起的類固醇信號傳導（nuclear-initiated steroid signaling，NISS）途徑對其調(diào)控的ER基因表達發(fā)揮其最大的調(diào)控潛力-這稱為ER的基因組作用。NISS的有經(jīng)典和非經(jīng)典模式。此外，雌激素-ER信號也可以以雌激素非依賴性方式激活，通過在激酶靶向的特異性ER位點被磷酸化得以實現(xiàn)。雌激素還可以結(jié)合膜ER，其作為二聚體與膜結(jié)合的蛋白質(zhì)或其它激活膜啟動的類固醇信號傳導（membrane-initiated steroid signaling,MISS）途徑的共激活因子協(xié)同作用，這被稱為ER的非基因組作用。

大多數(shù)ER陽性患者將會發(fā)展內(nèi)分泌治療耐藥，這意味著ER狀態(tài)和功能可能受到一些改變的方式的影響。例如，ER的損失與位于ER基因的5'調(diào)節(jié)區(qū)中的CPG島的異常甲基化有關(guān)。這種異常甲基化可以解釋ER基因的轉(zhuǎn)錄失活，并在某些乳腺癌中誘導激素抵抗。有趣的是，單獨的ER基因甲基化并不總是誘導ER表達的喪失，因為仍然有35%的ER陽性腫瘤也表現(xiàn)出顯著的ER基因甲基化。另一方面，一些其他研究表明，組蛋白脫乙?；部赡軐е乱恍┤橄倌[瘤中的ER沉默。幾項研究表明，用組蛋白脫乙酰酶（Histone deacetylase ，HDAC）抑制劑和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMT)抑制劑共同治療可以恢復ER陰性乳腺癌細胞中ER基因的表達，更重要的是恢復體內(nèi)及體外ER-陰性乳腺癌細胞（MDA-MB-435）ER表達。這些研究結(jié)果表明，HDAC和DNMT抑制劑可能被開發(fā)為治療ER陰性乳腺癌的提供新型治療策略。

ER的突變也可能影響對內(nèi)分泌治療療效。在三苯氧胺耐藥ER陽性細胞系MCF-7和T47D中獲得了ER基因突變?nèi)缛笔Ш忘c突變。Herynk和Fuqua還描述了ER突變與人類疾病的相關(guān)性，包括對三苯氧胺的反應(yīng)和抵抗性。然而，ER的這種突變在臨床樣本中是罕見的，估計僅存在于1%的乳腺腫瘤中。

4 孕激素受體與內(nèi)分泌治療耐藥

作為雌激素相關(guān)的PR在約50%的ER（+）乳腺腫瘤患者中表達。此外，這兩類患者之間的內(nèi)分泌治療的臨床結(jié)果是不一樣的。多變量分析顯示轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤中PR表達為陰性與疾病進展相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，ER+乳腺腫瘤中PR的喪失可作為內(nèi)分泌治療結(jié)果的預測因子。幾項研究報道，在乳腺癌中，有些生長因子可以通過PI3K / Akt / mTOR途徑直接下調(diào)PR水平，并降低ER表達水平和活性。Sian Tovey等研究表明，PR和人類表皮生長因子受體（human ePidermal growth factor recePtor，HER）HER1-3狀態(tài)可用于預測三苯氧胺治療的ER+乳腺癌患者的早期復發(fā)風險。此外，ER+/PR-患者的HER-1和HER-2水平顯著高于ER+/PR+患者,并且?guī)醉椗R床觀察表明,這種高水平的HER-1和HER-2與三苯氧胺耐藥性相關(guān)。因此，理解PR陰性的乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療不起反應(yīng)及其與生長因子活性高的相關(guān)性有助于找到更好的治療策略。

5 ER和EGFR / HER-2與內(nèi)分泌治療耐藥

雖然激素受體狀態(tài)是預測內(nèi)分泌治療反應(yīng)的可靠指標，但臨床前和臨床證據(jù)表明，即使在激素受體的存在下，HER2過表達將導致內(nèi)分泌治療耐藥。 HER-2是受體酪氨酸激酶家族的成員。在大約30%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)生HER-2過度表達，與轉(zhuǎn)移的趨勢增加、無病和總體存活率下降有關(guān)。臨床研究的回顧性分析顯示，當用三苯氧胺治療時，HER-2過表達的乳腺癌患者的預后較差。

6 克服內(nèi)分泌耐藥的策略：抗HER家族藥物與內(nèi)分泌治療的組合

豐富的臨床前證據(jù)表明ER和HER-2信號通路之間的串擾顯著導致內(nèi)分泌治療耐藥。目前，已經(jīng)很好地證明了激素受體陽性（Hormone recePtors，HR+）/ HER-2陽性（HER2+）疾病與那些HR+/HER2-疾病相比，較少可能對內(nèi)分泌治療反應(yīng)。由于曲妥珠單抗主要抑制HER-2過表達細胞的生長，另一種HER-1和HER-2的酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)結(jié)構(gòu)域的口服酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼作為單一療法或與激素治療合用進行了測試。幾項臨床研究表明，拉帕替尼+來曲唑在HER-2 + / HR +轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出顯著的臨床益處。

7 內(nèi)分泌治療聯(lián)合mTOR抑制劑

PI3K-AKT-mTOR途徑被認為在腫瘤增殖和進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。幾項研究表明，PI3K-AKT-mTOR通路的上調(diào)與ER途徑相互作用，誘導內(nèi)分泌治療抵抗。一些體外研究表明，mTOR特異性抑制劑如依維莫司（RAD001）與內(nèi)分泌治療藥物合用在乳腺癌細胞系如MCF-7和T47D中兩者是協(xié)同作用的。另一項臨床前研究表明，低濃度的mTOR抑制劑聯(lián)合來曲唑或氟維司群可以恢復具有高Akt活性的耐藥性腫瘤細胞的反應(yīng)。此外，它還可以使作為單一藥物使對來曲唑或氟維司群起反應(yīng)的乳腺癌細胞進行復蘇。