樹突狀細(xì)胞疫苗在子宮內(nèi)膜癌免疫治療的研究進(jìn)展

劉 洋，王純杰，張超越，程 莉，劉鳳梅

（1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063015；2.保定市第二醫(yī)院，河北 保定 071051）

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖器官惡性腫瘤三大殺手之一，臨床上病因復(fù)雜，目前流行病學(xué)資料顯示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年上升，處于圍絕經(jīng)期的婦女，其發(fā)病率明顯上升，嚴(yán)重威脅著婦女生命健康[1]。研究發(fā)現(xiàn)，免疫機(jī)制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，因此繼手術(shù)、放療、化療等治療手段后，免疫治療成為人們又一研究的熱點(diǎn)。基于這一特性，DC疫苗在腫瘤治療方面受到極大關(guān)注。本文將從DC疫苗的生物學(xué)特性、抗腫瘤機(jī)制、DC與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系以及DC疫苗的臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行闡述。

1 DC的生物學(xué)特性及抗腫瘤機(jī)制

1.1 DC的生物學(xué)特性

樹突狀細(xì)胞是在20世紀(jì)70年代由美國科學(xué)家Steinman和Cohn從小鼠的脾臟中發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞，因其細(xì)胞膜向外突出形狀類似于神經(jīng)細(xì)胞的突起而得名。樹突狀細(xì)胞是目前已知抗原遞呈功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞（APC），是唯一能激活原始T淋巴細(xì)胞的專職APC，是機(jī)體免疫反應(yīng)的使動(dòng)者，能強(qiáng)大的激活CD4＋輔助T細(xì)胞和CD8＋細(xì)胞毒性T細(xì)胞[2]。MHC即主要組織相容性抗原，分為MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ，MHC-Ⅰ主要存在于有核細(xì)胞表面，主要呈遞胞內(nèi)抗原，MHC-Ⅱ主要存在于淋巴樣組織的各種細(xì)胞中，負(fù)責(zé)呈遞外源性抗原[3]。DC在人體分為未成熟和成熟階段，未成熟DC有強(qiáng)大的內(nèi)吞能力，形成液相內(nèi)吞作用，即使非常低的濃度的抗原也能攝取呈遞。已攝取抗原的DC逐漸成熟，成熟DC攝取抗原的能力逐漸減弱，其抗原呈遞，以及激活T細(xì)胞的能力將逐漸增強(qiáng)。

1.2 DC的抗腫瘤機(jī)制

DC具有極強(qiáng)的抗原攝取能力，進(jìn)而激活一系列免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞，完成免疫反應(yīng)，具有重要的抗腫瘤作用。其抗腫瘤機(jī)制包括[4]：（1）細(xì)胞免疫：DC細(xì)胞攝取抗原后，與膜表面MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ結(jié)合，形成MHC-抗原肽復(fù)合物，呈遞給T細(xì)胞，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；（2）體液免疫：DC可以直接作用于B細(xì)胞，促進(jìn)抗體的分泌；（3）促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生；（4）分泌血管抑制因子，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。

2 DC與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

賈建軍等[5]對45例子宮內(nèi)膜癌組織中腫瘤浸潤性樹突狀細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀檢測樹突狀細(xì)胞膜表面的MHC-Ⅱ分子和CD54的表達(dá)情況。結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌中TIDC膜表面MHC-Ⅱ分子和CD54的表達(dá)明顯低于正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞。由于TIDC膜表面MHC-Ⅱ分子減少導(dǎo)致通過此途徑呈遞抗原的能力減弱，CD4＋T細(xì)胞作用被抑制，殺傷腫瘤的作用減弱；CD54是一種細(xì)胞間黏附分子，在介導(dǎo)細(xì)胞間相互黏附和抗原呈遞方面有重要作用。TIDC表面CD54表達(dá)減少，導(dǎo)致DC與T細(xì)胞信息傳遞作用減弱，對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力大幅削減。以上兩種原因可能導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。然而具體的原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜癌細(xì)胞兩種分子表達(dá)減少的機(jī)制還不明，有學(xué)者推測是由于腫瘤細(xì)胞釋放某種物質(zhì)作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，導(dǎo)致其細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。而在其另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中觀察比較了正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織DC 中MHC-Ⅱ、CD80、CD86、CD40、CD54等分子的表達(dá)均顯著低于正常子宮內(nèi)膜組織，導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜癌中DC呈遞抗原能力減弱，導(dǎo)致了腫瘤逃逸，同時(shí)子宮內(nèi)膜DC 的凋亡率高于正常子宮內(nèi)膜組織，DC數(shù)量減少，引起抗原攝取、呈遞能力減弱。

3 DC疫苗的分類及其誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌的免疫反應(yīng)

目前常用的DC疫苗制備有四種[6-8]，包括：（1）將腫瘤多肽類抗原負(fù)載DC細(xì)胞，致敏DC可以激活T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答；（2）細(xì)胞類抗原致敏DC，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)；（3）腫瘤RNA負(fù)載DC，目前有研究證明mRNA負(fù)載DC能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生殺傷癌細(xì)胞的CTL；（4）將編碼細(xì)胞因子的基因?qū)隓C細(xì)胞，產(chǎn)生免疫活性。

馬靜[9]等實(shí)驗(yàn)研究顯示DC疫苗可以在體外環(huán)境下誘導(dǎo)同種異體T淋巴細(xì)胞增殖，并且具有對子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞殺傷作用，表明此致敏DC可以進(jìn)行抗原提呈，激發(fā)免疫反應(yīng)，可以自分泌或者刺激淋巴細(xì)胞分泌INF-γ和IL-12，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤機(jī)制；同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DC疫苗對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用優(yōu)于單純DC、免疫增強(qiáng)劑以及普通疫苗。同時(shí)DC疫苗體外誘導(dǎo)的TCTL具有特異性，在此實(shí)驗(yàn)中，作者將卵巢癌SK-OV-3細(xì)胞及肝癌SMMC-7721作為對照，比較DC疫苗對三種癌細(xì)胞的殺傷能力，結(jié)果顯示DC疫苗誘導(dǎo)的CTL對子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞殺傷能力明顯強(qiáng)于另外兩種細(xì)胞。這項(xiàng)結(jié)果與Wang等利用致敏DC能特異性殺傷肝癌細(xì)胞SMMC-7721結(jié)果一致。

4 展 望

研究表明DC疫苗在免疫治療中已占據(jù)重要地位，可以推測DC疫苗將來會在子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防及治療上有著關(guān)鍵的作用。但是DC疫苗目前臨床研究時(shí)間少，還有很多亟待解決，諸如疫苗的質(zhì)控、注射量、注射間隔時(shí)間、適用人群等。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，DC疫苗的臨床應(yīng)用會越來越完善，必有一天DC疫苗成為惡性腫瘤的重要治療措施之一。