宮腔粘連相關研究進展

鄢雯影

（四川大學望江醫(yī)院，四川 成都 610041）

宮腔粘連又稱為Asherman 綜合征（IUA），是各種宮腔炎癥或者刮宮等宮腔操作導致子宮內膜損傷后形成的粘連，包括妊娠后清宮、非妊娠子宮診斷性刮宮、子宮肌瘤剔除術等，有些甚至形成子宮壁粘連[1]，是臨床上人工流產后常見的并發(fā)癥之一。臨床表現主要是月經量的減少甚至閉經，周期性的下腹疼痛，甚至繼發(fā)不孕、流產及早產，嚴重影響患者的身心健康。宮腔粘連會導致不孕、胎盤植入、試管嬰兒胚胎植入失敗等，近年來，由于性生活年輕化導致人工流產手術增加，導致IUA的發(fā)病率也相應增加，所以控制人工流產對于緩解IUA的發(fā)病率至關重要，另外近年來宮腔鏡作為宮腔粘連診斷及治療的主要手段?，F將宮腔粘連的病因、發(fā)生機制、臨床表現、分類、診斷、治療及預防的研究進展綜述如下。

1 宮腔粘連的病因及相關因素

IUA的發(fā)生與子宮內膜基底層的損傷和內膜的感染密切相關，有研究指出，大部分的宮腔粘連為宮腔操作導致[2],各種妊娠或者非妊娠的原因造成宮腔創(chuàng)傷后導致子宮內膜基底層受損，繼而內膜纖維化形成宮腔粘連，宮腔粘連與人工流產有一定的相關性，但是人工流產清宮的次數與IUA的發(fā)病率沒有相關性，宮腔粘連與人工流產次數沒有明顯統(tǒng)計學關系。宮腔操作時消毒不充分，宮頸軟化不完全，清宮過程中宮腔負壓過高等原因以及術前慢性子宮炎及術后的感染是發(fā)生宮腔粘連的一個重要原因[3]。另外，術前子宮內膜及宮頸管的炎癥可能會加重宮腔粘連的程度[4]?；袅鳟a，即胚胎死亡滯留宮腔未及時排出，滯留的胚胎組織與子宮壁粘連緊密，導致清宮手術困難，容易損傷子宮內膜，同時胚胎死亡后機體雌激素下降導致宮頸管彈性差，清宮手術擴張宮頸困難，易導致宮頸撕裂而發(fā)生宮腔粘連。

有研究指出，宮腔粘連的高危因素包括：生殖道感染或結核史、診斷性刮宮、子宮肌瘤剔除術、子宮動脈栓塞、宮腔鏡手術、妊娠后清宮、滋養(yǎng)細胞疾病清宮、苗勒管畸形、放環(huán)術以及盆腔放療等[5]。

有研究數據指出，稽留流產與人工流產相比更容易導致宮腔粘連的發(fā)生?；袅鳟a時因胚胎組織死亡時間久，導致與子宮壁粘連緊密，清宮手術困難，而且稽留流產時子宮內膜受損嚴重，從而導致IUA的發(fā)病率有增加的趨勢[6]。然而對于絕經后的婦女中IUA的發(fā)生機制有很多推測，偶有報道因絕經后陰道不規(guī)則出血行宮腔鏡檢查時發(fā)現IUA，可能為育齡期有宮腔操作史造成IUA后絕經陰道出血，對于化療患者宮腔鏡發(fā)現IUA可能為化療藥物殺死腫瘤細胞同時對子宮內膜的損傷進而導致IUA的發(fā)生。有些患者發(fā)現無相關手術史等高危因素也發(fā)生宮腔粘連，說明遺傳因素也是宮腔粘連發(fā)病的危險因素之一[7]。

有研究指出，宮腔鏡手術與清宮術清除殘留胚胎組織對于術后的妊娠率明顯增高，術后的IUA的發(fā)生率也明顯降低[8]。重度宮腔粘連的子宮內膜病理改變有：亞細胞化生、核糖體丟失、線粒體腫脹、血管閉鎖、缺氧致細胞化生[9]。幼稚子宮以及偏小子宮發(fā)生宮腔粘連的幾率增加。在剖宮產手術中壓縮縫合子宮壁也有增加宮腔粘連的概率。

2 宮腔粘連形成的機制

人工流產時反復的刮宮宮腔操作可致宮頸管及子宮內膜的損傷，甚至宮腔創(chuàng)傷以及感染，這是發(fā)生IUA的一個重要的機制。人流以及自然流產清宮時因為妊娠子宮軟，子宮壁較薄，子宮間質細胞疏松、水腫，操作時容易損傷子宮內膜基底層，甚至肌層，繼而引起子宮內膜基底層的異常愈合，發(fā)生宮腔粘連。另外，妊娠期母體為適應胚胎免疫能力下降，M2巨噬細胞和上皮內T細胞受到抑制，此時宮腔操作極易導致感染，容易損傷子宮內膜，導致血管再生障礙，進一步導致宮腔粘連的發(fā)生[10]。

2.1 宮腔感染導致IUA

任何病原體感染宮腔以后導致宮腔內膜損傷后形成瘢痕纖維化導致宮腔粘連的發(fā)生，宮腔前后壁發(fā)生炎癥反應，進而導致子宮內膜纖維化，形成瘢痕組織，導致宮腔粘連的發(fā)生。

2.2 子宮內膜損傷導致IUA

子宮內膜修復障礙可能是IUA的主要發(fā)病機制，在月經周期中，子宮內膜由基底層和功能層構成，功能層受卵巢激素的調節(jié)，周期性的脫落，基底層可以增殖修復子宮內膜，形成功能層，每次月經來潮前，雌孕激素下降，引發(fā)大量的細胞級聯(lián)反應，功能層脫落形成月經，隨后隨著雌激素水平的上升，子宮內膜迅速增殖得以修復，當任何原因導致子宮內膜基底層甚至內膜外肌層損傷后形成瘢痕組織后就容易形成宮腔粘連[11]。子宮內膜損傷以后內膜的成纖維細胞的溶菌酶活性降低，內膜增生減低，瘢痕纖維增生明顯，導致宮腔粘連的發(fā)生。新近的研究顯示，子宮內膜基質細胞中血管緊張素II增加肌成纖維細胞中肌動蛋白及Col I型膠原和纖維連接蛋白的合成，促進子宮內膜細胞增殖分化成肌成纖維細胞[12]。子宮內膜的損傷程度與手術的性質、時間以及次數有密切的聯(lián)系[13]。

研究表明，血管生成是子宮內膜修復過程中的重要步驟，血管內皮生長因子（VEGF）具備增強血管通透性和促進血管增生的作用，VEGF在IUA術后恢復的患者中高表達，術后月經恢復的IUA患者子宮內膜血流豐富，促進子宮內膜的修復。

2.3 神經反射學說

Asherman認為宮頸內口存在大量的神經節(jié)及高度分化的感覺小體，刮宮或其他損傷宮腔的操作時反復刺激宮頸內口引起反射性痙攣，內口附近上皮裸露就會發(fā)生粘連，持續(xù)存在的反射性痙攣就會導致IUA的發(fā)生。

2.4 干細胞學說

干細胞是一類具有自我復制能力的細胞，能夠分化為多種功能細胞。有研究證實子宮內膜中具有多分化潛能的干細胞，能夠分化為子宮內膜細胞使其再生，然而反復宮腔操作可導致內膜干細胞及干細胞壁龕受損，引起子宮內膜的修復障礙，從而導致IUA的發(fā)生[14]。

2.5 低雌激素狀態(tài)

子宮內膜受損時，血流降低，雌激素水平降低，應答不足，加重宮腔粘連。雌激素通過與雌激素受體結合產生作用，而雌激素受體在子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞中有表達，且腺上皮細胞中表達高于非粘連組，與IUA的嚴重程度呈正相關，提示雌激素可能與IUA的發(fā)生相關。同時，雌激素能上調TGF-β1的表達，加速纖維化，導致IUA的發(fā)生，但是雌激素的促子宮內膜修復的功能強于纖維化的作用。

2.6 高雌激素狀態(tài)

機體處于高雌激素時子宮內膜容易形成纖維化。妊娠期母體處于高雌激素狀態(tài)，有學者認為，雌激素雖然有促進子宮內膜增殖的作用，但是對細胞因子TGF-β有上調作用，TGF-β表達上調可刺激細胞外基質（ECM）的形成，使纖維蛋白和ECM在子宮內膜中堆積，參與組織粘連的發(fā)生。妊娠狀態(tài)下，高雌激素導致TGF-β上調，最終導致宮腔粘連的發(fā)生。

2.7 子宮肌瘤剔除術

臨床上，子宮肌瘤剔除術后月經減少的患者宮腔鏡下發(fā)現為重度的宮腔粘連。有報道指出，子宮肌瘤剔除術造成宮腔粘連與子宮肌瘤的數目有關，而與子宮體積、肌瘤的重量以及手術失血量等無關[15]。

3 宮腔粘連的臨床表現

臨床上，宮腔粘連常見的臨床表現為周期性的下腹疼痛（常為宮頸管或者宮腔下端粘連），月經量的稀少甚至閉經，但是有些患者表現為經期的延長或者陰道不規(guī)則出血、不孕或者異位妊娠，婦科檢查為：子宮常大，有輕度壓痛，宮頸舉痛，雙側附件區(qū)有壓痛，輔助檢查：口服雌孕激素無撤退性出血，排除卵巢原因導致的閉經，超聲提示子宮內膜分布不均勻，絕經后子宮內膜增厚。IUA在二維超聲中的表現為：子宮內膜變薄或者子宮內膜回聲不均勻，但是在三維超聲中的表現為：子宮內膜回聲不均勻，內膜線不連續(xù)，可見不規(guī)則低回聲區(qū)，內膜回聲與肌層回聲分界不清，宮腔有不同程度積液[16,17]。子宮輸卵管造影檢查提示宮腔狹窄，形態(tài)不規(guī)則，宮腔形狀異常。對于子宮內膜息肉、內膜碎片等顯示仍為充盈缺損，假陽性率高，因此在宮腔鏡面世之前子宮輸卵管造影只能作為IUA的初篩方法。核磁共振（MRI）檢查對于宮頸管粘連引起的宮腔閉塞顯影有優(yōu)勢，但是臨床上價格昂貴，缺乏其敏感的診斷依據，所以應用并不廣泛。

宮腔粘連的臨床表現與粘連的部位、面積以及性質密切相關。宮腔粘連的范圍與月經量的減少程度成正比，宮腔粘連與停經時間有一定的相關性，停經時間越久，粘連越嚴重。這是由于子宮內膜的基底層損傷以后纖維化形成粘連帶，當每次月經來潮時子宮內膜的功能層脫落周圍的血管床裸露，導致形成的纖維組織不但不脫落反而蔓延，所以停經時間越久，粘連越嚴重。

4 宮腔粘連的分類

4.1 March分類

宮腔粘連宮腔鏡的分類標準（按照歐洲婦科內鏡協(xié)會IUA分類標準）March分類[18,19]：輕度IUA即粘連范圍＜宮腔1/4，宮腔上端及雙側輸卵管開口未見粘連；中度IUA即粘連范圍為宮腔1/4～3/4，無宮腔壁的粘連，宮腔上端及雙側輸卵管開口有不同程度的閉鎖；重度IUA即粘連范圍超過3/4以上，宮腔上端及雙側輸卵管開口完全閉鎖。

4.2 Hamou分類

根據不同的粘連部位[19]，分為峽部粘連、邊緣粘連、中央粘連、嚴重粘連。

4.3 Wamsteker分類

1989年歐洲婦科內鏡協(xié)會在1997年進行修訂后將IUA分為I～V類[19]，I級：片狀或膜狀粘連（宮角未受累）；II級：單發(fā)膜狀粘連（雙側輸卵管開口可見）；IIa級：宮頸內口粘連；III級：多發(fā)致密粘連（宮腔橋帶狀粘連；一側輸卵管開口受累）；IV級：廣泛宮腔致密粘連，宮腔部分或全部受累（雙側輸卵管開口不可見）；Va級：廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化伴有I或II度粘連（伴有閉經或明顯月經過少）；Vb級：廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化（伴有III或IV度粘連；伴有閉經）。

4.4 Donnez分類

I級：中央部橋狀粘連；Ia級：片狀/膜狀粘連（內膜性粘連）；Ib級：肌纖維/結締組織粘連；II級：邊緣部粘連；IIa級：齒突狀粘連；IIb級：一側宮角閉鎖；III級：子宮輸卵管造影未見宮腔；IIIa級：宮頸內口粘連（假Asherman綜合征）；IIIb級：廣泛宮壁粘連，正常宮腔消失（真Asherman綜合征）。

5 宮腔鏡治療宮腔粘連

目前，宮腔鏡成為IUA診斷的金標準，因為宮腔鏡下可以直視粘連的部位、范圍、性質并且可以準確進行分離粘連[20]，減少漏診率，在診斷的同時進行治療，對于宮頸內口粘連的患者可以用探針試著進入宮腔治療，但是對于宮腔形成肌性粘連的患者，采用宮腔鏡治療，對于輕中度的IUA效果明顯，但是對于重度宮腔粘連的患者，月經恢復及改善妊娠結局仍然不是很理想。另外，有學者提出，清宮手術前給予米索前列醇軟化宮頸，降低擴張宮頸難度，減少宮頸管的撕裂損傷，減少術中出血量，降低宮腔粘連的發(fā)病率[21]。宮腔粘連的纖維組織隨著時間推移逐漸瘢痕化形成子宮內膜永久性損傷，進而增加IUA治療的難度[22]。

宮腔粘連治療常采用宮腔鏡下粘連分解術，包括鈍性分離和電切手術，術后給予口服雌孕激素人工周期促進子宮內膜再生治療。術后同時給予宮內安置節(jié)育器或者水囊、注入透明質酸鈉預防再次粘連，雖然目前宮腔鏡是診斷和治療IUA的常規(guī)方法，但是對于重度的IUA術后恢復并不理想，術后患者的妊娠率并沒有明顯改變，對于稽留流產后的患者應及早清宮，減少稽留組織與子宮壁的粘連，減低IUA的發(fā)生率。

有學者認為，宮腔鏡治療宮腔粘連對于適合的婦女沒有次數的限制，對于小于35歲的婦女，宮腔鏡可以治療直到宮腔解剖見2個開口為止。有學者指出，宮腔粘連分離術后月經恢復大約在80%左右。對于宮腔粘連術后再度評估顯得至關重要，有報道指出，重度宮腔粘連術后有一半的患者出現再次粘連，中度宮腔粘連后有21.6%的患者出現再次粘連，目前宮腔鏡檢查術是臨床上比較常用的方法，其簡單也比較直觀，及早診斷及治療對于重度宮腔粘連發(fā)生再度粘連至關重要。宮腔鏡檢查患者耐受性好，操作方便，易于在門診開展，因此宮腔鏡檢查是目前診斷和治療IUA的主要方式。

5.1 口服雌孕激素人工周期治療宮腔粘連

正常狀態(tài)下，子宮內膜腺體、間質細胞中的子宮內膜雌激素受體（ER）表達會在內膜增殖期大量增加，分泌期逐漸下降。利用大劑量雌激素可促進殘存子宮內膜的增生，并且抑制子宮內膜向分泌期的轉化，使子宮內膜持續(xù)處于增生期，從而有效預防宮腔粘連的發(fā)生。大劑量的激素術后使用促進子宮內膜增生，迅速覆蓋既往的纖維瘢痕，加速上皮化，刺激新生內膜的生長，可以恢復子宮的內環(huán)境，同時防止宮腔粘連，有研究顯示[23]，宮腔鏡分離粘連術后分析粘連越重口服雌激素高劑量組術后療效高于低劑量組，但是單純使用雌激素會引起陰道點滴出血，并且宮腔鏡下內膜粘連的可視度，所以臨床上采用雌孕激素人工周期療法可以避免此缺點。

目前，宮腔鏡檢查術雖然是宮腔粘連的常用方法，但新型的治療方式，如宮內節(jié)育器、子宮支架、透明質酸、Foley導尿管，也被證實可預防宮腔再次粘連，同時，干細胞的移植為宮腔粘連的治療更是提供了新的治療思路。

5.2 干細胞移植治療IUA

子宮內膜干細胞包括子宮內膜上皮祖細胞、子宮內膜間充質干細胞、子宮內膜內皮祖細胞，這些都參與了月經后子宮內膜的增生修復，干細胞具有子宮內膜高度增生的功能，在體內重建子宮內膜細胞。子宮內膜可以從月經血或子宮內膜活檢獲得，并且在體外增殖分化。

目前，已有報道稱使用干細胞移植宮腔后成功妊娠的案例[24]，所以臨床上致力于骨髓干細胞移、骨髓間充質干細胞、子宮內膜干細胞等干細胞植也是治療宮腔粘連的一個潛在的前景。

5.3 預防宮腔再粘連

5.3.1 宮內節(jié)育器

對于重度的宮腔粘連臨床上常采用安置宮內節(jié)育器進行處理。雖然，采用宮內節(jié)育器可機械隔離宮腔，預防宮腔粘連，但宮內節(jié)育器在與子宮壁未接觸的地方仍然有粘連的可能[25]，有文獻報道，宮內節(jié)育器預防宮腔粘連再度發(fā)生并不因宮腔粘連的嚴重度而發(fā)生改變。

5.3.2 雙腔導尿管

也有臨床工作者采用Foley雙腔導尿管預防宮腔粘連發(fā)生的病例，研究顯示，球囊分離宮腔預防宮腔粘連的效果比IUD分離效果更好，導尿管機械分離子宮壁，充分分離子宮壁，減少粘連的機會，還可以壓迫子宮壁預防術后出血，讓子宮內膜沿導尿管球囊修復，同時，導尿管也能引流宮腔積液，利于子宮內膜的修復，但是導尿管壓迫時間久容易感染，而且有報道Foley導尿管安置后的受孕率高于宮腔鏡下宮內節(jié)育器的安置[26]。

5.3.3 透明質酸

透明質酸為一種高粘彈性及仿形性高分子聚糖，作用原理為透明質酸鈉抑制炎性細胞激活，并且抑制血小板的沉積，起到抗炎、防止粘連的作用，同時具有潤滑的作用，避免創(chuàng)面摩擦，防止粘連。術后也可采用透明質酸鈉注入宮腔防止粘連，透明質酸可以產生短暫的機械阻隔，促進子宮內膜的增生，預防宮腔粘連。

5.3.4 小劑量阿司匹林

小劑量阿司匹林一方面抑制血小板活性，防止微血栓的形成，另一方面對抗炎癥介質導致的血小板聚集，增加組織血供。

5.4 宮腔粘連重在預防

現今由于性生活活躍，人流及其他宮腔操作的增加導致宮腔粘連的發(fā)生率增加，但是在臨床上清宮操作時動作應輕柔，用擴宮器逐漸擴開宮頸口，手術時負壓不應過大，避免反復進出宮頸內口加重宮腔粘連，嚴禁過度刮宮。手術操作時負壓過大，時間久容易造成子宮內膜的損傷，導致纖維化形成宮腔粘連。

有研究顯示，閉經時間越短宮腔粘連的嚴重程度越低，術后月經恢復的比例越高。

宮腔操作是導致IUA發(fā)生的重要原因，宣傳避孕的意識，減少意外妊娠，是防治宮腔粘連的重要措施。