中醫(yī)藥防治胃癌研究進展

許 婉, 劉寧寧, 朱梅萍, 孫明瑜

0 引言

胃癌(gastric cancer, GC)早期缺乏特異性癥狀與體征, 發(fā)現(xiàn)時往往處于疾病終末期, 是嚴重危害人類健康的消化道惡性腫瘤之一. 早期GC是指癌細胞局限于黏膜層或黏膜下層, 不管腫瘤大小和有無淋巴結轉移; 進展期GC是指已經侵入胃壁肌層、漿膜層, 不論病灶大小或有無淋巴結轉移[1]. GC的發(fā)生是多因素參與的復雜過程, 其中遺傳和環(huán)境致癌因素在GC的發(fā)病中起著重要作用[2,3], 其發(fā)病有明顯的地區(qū)差異和家族聚居現(xiàn)象. 在國際上, 超過70%的GC新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家, 約50%的病例發(fā)生在亞洲東部, 主要集中在我國[4]. 據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的2015年中國癌癥統(tǒng)計結果[5]顯示: 我國GC的發(fā)病例數(shù)約為67.9萬, 僅次于肺癌(73.3萬). 可見, GC是我國癌癥防治的重點.

在中國早期GC的診斷率僅為10%左右, 雖然針對胃部疾病的診斷技術不斷提高, 早期GC(包括直徑<5 mm的癌癥)的檢出更加容易, 但是人們仍普遍認為一個臨床前狀態(tài)的GC發(fā)展成可檢測到的早期GC需要相當長的過程[6,7]. 現(xiàn)有的GC治療手段有限, 主要是因為許多GC患者在診斷時已處于疾病晚期, 侵襲、復發(fā)和轉移是影響GC患者預后的主要因素[8-10]. GC單純手術治療的總生存率只有20%左右; 放療、化療常用于術前或術后的輔助性治療; 單克隆抗體藥物及基因治療方法尚未成為主導性療法, 目前GC的治療仍以多學科綜合治療為主, 而中醫(yī)藥(traditional chinese medicine, TCM)防治GC是我國的特色和優(yōu)勢, 大量臨床實踐顯示TCM在GC防治中具有積極作用, 特別是在阻止GC癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)進一步發(fā)展、GC術后預防復發(fā)轉移、對化療的減毒增效等方面顯示了一定的優(yōu)勢[11,12]. 本文就GC的病因病機、辨證分型和TCM治療PLGC, 在GC新輔助化療、術后化療、TCM延長生存期等方面的應用做一綜述.

1 GC的病因病機

GC屬于中醫(yī)學中的“噎膈”“胃脘痛”等范疇, 《內經》有云: “正氣存內, 邪不可干; 邪之所湊, 其氣必虛”. 從中醫(yī)的整體觀來看, 腫瘤是全身性疾病的局部表現(xiàn), 其發(fā)生多因飲食不節(jié)、情志不暢、勞逸失常、繼而寒凝、氣滯、血瘀、痰阻, 蘊而化熱, 聚成癌毒, 停滯于胃脘, 形成本病, 正氣內虛, 為本虛標實; 而疾病發(fā)展到終末期, 往往有脾腎兩虛之征象. 張景岳有云: “脾腎不足及虛弱失調的人多有積聚之病”, “養(yǎng)正積自除”. 張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》噎嗝中提到GC一詞, 是為“至西人則名為GC, 所謂癌者, 如山石之有巖, 其形凸出也”. 李東垣謂“元氣之充足, 皆由脾胃之氣無傷, 傷而后能滋養(yǎng)元氣. 若胃氣之本弱, 飲食自倍, 則脾胃元氣既傷, 而元氣亦不能充. 而諸病之所由生也”[13]. GC是一個正虛邪實的疾病, 正虛是本, 邪實是標, 多種原因導致脾胃功能失常, 運化失司, 痰凝氣滯熱毒血瘀交阻于胃, 積聚成塊, 是GC的主要病機, 正氣虧虛、臟腑功能失調是內在因素[14].

現(xiàn)代醫(yī)家對腫瘤病因病機的認識也各具特色. 國醫(yī)大師劉嘉湘教授認為GC多因憂思過度、情志不遂、飲食不節(jié)損傷脾胃, 運化失司, 痰濕內生, 氣結痰凝所致, 病機以脾虛氣滯, 痰毒內結為主, 健脾理氣, 解毒消積為基本治則[15]. 也有醫(yī)家認為腫瘤有別于外感病與內傷雜病, 有獨特的發(fā)病規(guī)律, 在“三因學說”基礎上, 可借鑒現(xiàn)代腫瘤病因學, 重視因虛致病、“癌毒”致病及“伏氣”致癌論, 病毒致癌, 煙草及食物、環(huán)境致癌物, 抑癌基因及癌基因的失衡與活化等, 皆屬于“癌毒”、“伏氣”范疇; 根據(jù)中醫(yī)文獻, 結合現(xiàn)代腫瘤研究成果, 高度概括惡性腫瘤四大類病機: 虛、瘀、痰、毒[16].

2 GC的辨證分型

《實用中醫(yī)內科學》(第二版)將GC分為肝胃不和型、痰濕結聚型、氣滯血瘀型、脾腎兩虧型, 當辨證采用舒肝和胃、化痰散結、行氣活血、補益脾腎等法, 治療時需注意疏肝理氣和健脾益氣[17].

統(tǒng)計分析近10年來在國內公開發(fā)表的有關GC中醫(yī)辨證分型的文獻[18], 結果顯示6970例GC最常見的證型分別為脾胃虛弱型、肝胃不和型、氣血雙虧型、痰濕凝結型、瘀毒內結(濕熱)型, 并且指出GC術前最常見的證型為肝胃不和型, GC手術后最常見的證型為脾胃虛弱型. 另有通過對634例GC患者進行歷史性隊列研究[19], 提出GC術后證型主要為脾胃虛弱型、濕熱蘊結型、肝氣犯胃型和胃腑氣滯型; 又將GC術后分為化療前組和化療后組, 術后化療前為脾胃虛弱型、瘀血內阻型、氣陰兩虛型和氣滯血瘀型; 術后化療后為脾胃虛弱型、瘀血內阻型、氣血兩虛型和痰瘀互結型等.

3 GC的TCM預防

PLGC是病理學概念, 是指較正常組織或其他病理改變更容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理改變, PLGC包括腸上皮化生(intestinal intesplasia, IM)和異型增生(dysplasia, Dys), 主要伴存于慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG). CAG的患病率與GC發(fā)病率高度相關, 對CAG患者尤其是伴有腸化和Dys者進行病情監(jiān)測, 對于早期GC的發(fā)現(xiàn)意義重大, CAG與PLGC作為在GC發(fā)生過程中的重要病理階段意義非凡, 其中幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是CAG的發(fā)生及繼續(xù)向腸化、癌變發(fā)展的主要因素[20,21]. 目前, Correa等[22]提出的胃黏膜癌變模式得到了普遍認可: 正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸化生→Dys→GC.

從CAG等癌前病變到GC的發(fā)展過程中, PLGC是極其重要的環(huán)節(jié), 針對PLGD的早期診斷和逆轉是GC防控的關鍵[23]. 針對CAG的主要發(fā)病因素采取TCM治療, 阻止其發(fā)展、逆轉癌前病變這對GC的預防至關重要. 選取CAG癌前病變患者34例[24], 隨機分為對照組和治療組, 對照組給予胃復春片; 治療組給予養(yǎng)胃消瘀湯, 結論: 養(yǎng)胃消瘀湯治療CAG癌前病變的療效確切, 有助于提高H. pylori根除率, 改善患者胃液情況, 值得推廣. 以化痰消瘀為法, 選取268例CAG伴有IM或中、重度異性增生患者, 均口服中藥化痰消瘀方(藥用: 陳皮10 g, 半夏10 g, 半枝蓮30 g, 貓爪草30 g, 雞內金10 g, 紫丹參10 g, 薏苡仁30 g, 蒲黃粉10 g, 蒲公英30 g等)[25], 結果顯示總有效率94.78%, 其中萎縮改善率為75.57%, IM改善率為56.98%, 不典型增生改善率為59.20%, 表明化痰消瘀方對CAG癌前病變能夠延緩其發(fā)展, 具有較好的臨床療效. 研究將90例PLGC患者隨機分為對照組和觀察組各45例, 實驗組采用中醫(yī)辨證治療, 對照組采用西林膠囊、維酶素西醫(yī)綜合治療, 比較兩組患者治療效果[26], 觀察組總有效率為95.6%, 顯著優(yōu)于對照組的77.8%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 認為采用中醫(yī)辨證治療可顯著提高PLGC療效, 緩解身體不適癥狀, 避免不良反應的發(fā)生.

4 GC的TCM治療

4.1 TCM聯(lián)合新輔助化療 新輔助化療是指手術或放射前使用的化療. 有些局限性癌癥單用手術或放射難以完全根除, 如果先用化療2-3個療程可令腫瘤縮小、血管供應改善, 有利于隨后的手術和放療的施行; 同時亦可觀察到腫瘤對化療的反應, 及早對可能存在的亞臨床轉移灶進行治療[1]. 新輔助化療最先由Frei[27]在1982年提出, 主要用于治療頭頸部、乳腺和膀胱等部位的實體腫瘤, 取得較好的療效并逐漸開展至今, 已有30余年的歷史. 目前在臨床上手術前多主張采用新輔助化療縮小腫瘤病灶、消滅各種微小轉移灶, 達到降低腫瘤分期、提高手術切除率、降低局部復發(fā)的目的[28,29]. Wilke等[30]將新輔助化療應用于GC, 對腹腔鏡下確診但無法進行手術切除的34例進展期GC的患者, 給予依托泊苷＋阿霉素＋順鉑方案化療, 其中有33例患者的腫瘤得到了降期, 并成功實施了GC根治性切除及淋巴結的清掃.

新輔助化療聯(lián)合手術治療雖然能明顯提高進展期GC患者的生存率, 但是患者同時也因此出現(xiàn)了骨髓抑制、肝腎功能的損害、消化道反應等各種毒副作用[31], 嚴重者甚至危及生命, 因此, 探尋安全有效的抗腫瘤方案是現(xiàn)今的腫瘤醫(yī)師們關注的熱點, 減少化療期間出現(xiàn)的不良反應, 提高患者治療的耐受性成為治療和研究的關鍵. 近年來, TCM聯(lián)合新輔助化療取得良好療效. 研究將76例可切除GC患者隨機分為治療組例、對照組例, 兩組均采用Folfox-4方案[奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)+亞葉酸鈣注射液(Lv)]進行化療, 其中治療組加用中藥復方益氣活血方進行干預, 一個周期后(14 d)進行手術[32], 結果發(fā)現(xiàn)治療組腫瘤細胞凋亡指數(shù)(apoptotic index, AI), 明顯高于對照組, 治療組腫瘤細胞ki-67增殖指數(shù)(proliferation index, PI)明顯低于對照組(P<0.01). 曹超等[33]對106例進展期GC痰瘀毒結證的患者, 對照組給予新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡輔助GC根治術, 方案采用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案進行, 觀察組在對照組治療的基礎上, 給予扶正抑瘤方, 結果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤方聯(lián)合新輔助化療對腹腔鏡輔助GC根治術治療的進展期GC痰瘀毒結證的患者臨床療效確切, 明顯減輕了因化療引起的不良反應, 提高了患者的免疫防御功能, 抑制了腫瘤的復發(fā)和轉移, 值得臨床借鑒應用.

4.2 TCM輔助GC術后化療 手術-術后輔助化療的治療模式, 是亞洲各國廣泛采用的進展期GC綜合治療模式, 能夠改善5年總生存率, 故而廣泛應用于臨床. 李東垣: “百病皆由脾胃衰而生”, 可見GC的發(fā)生發(fā)展與脾胃虛弱關系尤其密切. 而手術和化療均屬于祛邪之法, 祛邪即傷正氣, 經手術、化療后患者的脾胃之氣更加虧虛, 中焦氣機升降失常, 患者出現(xiàn)疲乏無力、胃脘隱痛、食欲不振、惡心嘔吐、大便溏瀉等消化道癥狀[34].

TCM輔助GC化療可以增加化療療效、降低化療不良反應, 從而提高患者生存率. 研究將86例早期GC術后病人分為單純化療40例和健脾益氣化瘀與化療結合治療46例兩組[35], 結果中西醫(yī)結合治療組的3年存活率、5年存活率均顯著高于單純化療組. 研究發(fā)現(xiàn)接受DC方案化療的GC患者聯(lián)合運用益氣健脾化積方后, 其改善不適癥狀及提高免疫功能的療效優(yōu)于單純DC方案組, 在改善化療后不適癥狀、提高細胞免疫功能等方面顯示出優(yōu)勢, 考慮其增效的療效作用與調節(jié)CD4、CD4/CD8、NK細胞數(shù)和TNF-α、INF-γ含量變化、從而改善患者機體的免疫功能相關[36]. 納入16篇近年有關TCM聯(lián)合化療治療進展期GC與單純化療做對照的PCT研究, 釆用Meta分析的方法對TCM聯(lián)合化療治療進展期GC的療效進行了分析[37]: TCM聯(lián)合化療組的生活質量提高率與生活質量穩(wěn)定率均高于單純化療組, 證明了TCM在改善患者生活質量方面有顯著療效. 將50例GC術后化療患者隨機分為兩組, 對照組25例采用單純化療6個療程; 治療組25例配合參苓白術散, 每日1劑, 水煎服, 每周5劑, 連用8 wk, 觀察治療前后體重、胃腸道反應、外周血象(白細胞計數(shù))情況, 結果顯示: 兩組治療后的體重、胃腸道反應、白細胞計數(shù)的比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 提示GC術后化療配合參苓白術散能明顯減輕化療藥物的副作用, 改善患者的生活質量[38]. 劉昱[39]將90例患者隨機分為治療組與對照組, 兩組各自擬理氣和胃湯聯(lián)合XELOX方案(卡培他濱1000 mL/m2, 口服Bid, d1-d14; 奧沙利鉑130 mg/m2, iv d1)治療GC術后肝胃不和型患者較單純XELOX方案相比, 可降低患者血清腫瘤標志物水平, 提高臨床療效; 可改善XELOX方案所導致的骨髓抑制及減輕消化道反應; 提高其生活質量.

4.3 TCM延長GC患者生存期 2004年, 美國臨床腫瘤學會年會明確提出腫瘤療效評價的全新指標是提高患者生存質量, 延長生存時間, 相較以往瘤體的大小及腫瘤指標等標準更加合理; 中醫(yī)抗腫瘤特點是控制腫瘤生長和轉移, 同時提高患者的生活質量, 中藥能夠保持機體與腫瘤細胞處于相對平衡之中, 在控制GC生長擴散的同時縮小腫瘤, 那么即使GC細胞存在, 但是對機體的危害大大降低, 實現(xiàn)帶瘤生存[40]. “帶瘤生存”是針對“無瘤生存”提出的, 作為臨床治療的目標, 帶瘤生存主要適用于以下三種情況: (1)腫瘤已經擴散無法完全切除; (2)腫瘤生長的部位存在重要臟器, 不可切除, 例如胸主動脈、腹主動脈等; (3)腫瘤細胞對放療、化療不敏感或患者無法耐受手術及放、化療[41].

劉嘉湘健脾理氣解毒消積方(太子參、白術、茯苓、八月札、淮山藥、生薏仁、紅藤、野葡萄藤、菝葜、天龍等)為主治療經剖腹探查確診的Ⅳ期GC58例, 其中脾腎兩虛加黨參、菟絲子、薜荔果; 胃熱傷陰加北沙參、麥冬、生地; 肝胃不和加柴胡、白芍、枳殼等; 有癥結者加夏枯草、海藻、馬錢子、生牡蠣等; 嘔血便血加白及、生地榆; 嘔吐加旋覆花、代赭石、生半夏; 氣血兩虛加黃芪、人參、當歸等, 治后1、3、5及10年生存率分別為82.75%、46.94%、32.43%及27.8%, 平均生存期為40.6 mo, 中位生存期為26 mo, 最長1例存活33年[15]. 丁忠陽選取208例GC患者, 根據(jù)治療方法不同分為試驗組和對照組各104例, 試驗組采用三維放化療結合TCM進行治療, 對照組采用單純放化療進行治療, 觀察2組患者的腫瘤標志物、1年、3年、5年的生存率和腫瘤體積、并發(fā)癥等[42], 結果顯示試驗組CA72-4水平明顯低于對照組, 差異有統(tǒng)計學意義; 試驗組的1年、3年、5年生存率(76.9%, 66.3%, 56.7%)明顯高于對照組(65.2%, 53.8%, 44.2%), 差異有統(tǒng)計學意義; 2組患者治療后試驗組腫瘤體積與不良反應發(fā)生率均明顯低于對照組.

5 結論

手術是早期GC唯一的治愈手段, 但GC早期發(fā)現(xiàn)率低, 發(fā)現(xiàn)時往往已經處于疾病終末期. 對于GC, 我們應當做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療, 結合臨床經驗及臨床輔助檢查, 使病情進展及時得到控制, 使患者生存期延長、生存質量提高. TCM可貫穿治療全過程, 中西醫(yī)結合運用, 療效更佳, 包括PLGC病情的延緩、甚至逆轉, 術前、術后配合化療, 防止復發(fā)轉移、增加化療療效、減輕不良反應, 延長GC患者生存期等方面具有獨特優(yōu)勢, 可明顯提高患者的生存質量, 值得在臨床辨證論治并加以推廣應用. 尤其是晚期癌癥患者, 身體機能狀態(tài)差、不能接受或耐受化療, TCM應成為主要的治療措施.

TCM在防治GC的應用中也存在一些問題. 如各醫(yī)家對GC的辨證分型欠標準化, 在臨床上需加強整體觀念, 應當注意GC患者在疾病發(fā)展的不同時期證型的演變, 根據(jù)患者病情斟酌藥物劑量, 注意辨證施治. TCM防治GC缺乏大樣本多中心隨機對照雙盲實驗, 也亟待解決. TCM防治GC有效方劑的作用機制不夠明確, 如何利用現(xiàn)代科學技術更好地闡明TCM抗腫瘤的效應機制及物質基礎, 如何量化療效, 是評價中醫(yī)腫瘤治療學的關鍵.