圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充治療 對常見老年疾病影響的多終點前瞻性研究

楊 華，宋惠玲，劉雪婧

（1.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 珠海 519000；2.珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000）

圍絕經(jīng)期綜合征是婦女在圍絕經(jīng)期因卵巢功能減退而出現(xiàn)的生理、心理及軀體癥候群的總和。激素補(bǔ)充治療對圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的療效已得到肯定。國內(nèi)外專家亦推薦在排除藥物禁忌癥的前提下，圍絕經(jīng)期女性應(yīng)積極開始激素補(bǔ)充治療，以改善相關(guān)癥狀并降低骨質(zhì)疏松及心腦血管意外的風(fēng)險[1]。但激素補(bǔ)充治療的安全性及有效性并未獲得廣泛認(rèn)可，有研究[2]提示可能增加心臟病、中風(fēng)、血栓和乳腺癌的風(fēng)險，廣大醫(yī)務(wù)工作者亦心存顧慮，本研究旨在通過前瞻性研究驗證激素補(bǔ)充的治療價值及風(fēng)險，指導(dǎo)臨床實踐。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月～2017年9月在珠海市婦幼保健院婦科就診的具有情緒煩躁、頭暈頭痛、抑郁、失眠等癥狀并經(jīng)血清性激素檢測證實的圍絕經(jīng)期綜合征患者，經(jīng)過充分知情同意，愿意參加該臨床研究并愿意定期返院隨訪的患者共126例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組63例。觀察組年齡48～53歲，平均（51.23±1.90）歲，病程4～12個月，平均（9.21±4.06）個月；對照組46～56歲，平均（49.16±3.24）歲，病程3～16個月，平均（12.28±2.93）個月。兩組患者年齡、病程等一般資料組間無明顯差異，具有可比性。

1.2 研究方法

對照組：予以谷維素、維生素D、安定、利芙敏等藥物對癥支持處理。觀察組：予以激素補(bǔ)充治療，未絕經(jīng)和絕經(jīng)1年以內(nèi)者予以芬碼通治療，絕經(jīng)1年后者予以替勃龍治療。所有患者連續(xù)用藥3年。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組女性卵巢功能（FSH、LH、E2）、改良kupperman評分、骨密度、血脂（TG、LDL、HDL）、血糖、BMI、漢密爾頓抑郁量表（HAMA）、漢密爾頓焦慮量表(HAMD)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)的變化,評估激素補(bǔ)充治療的有效性；同時收集患者肝功能損害、陰道不規(guī)則出血、乳房脹痛、超聲評估子宮及乳腺，比較2組不良事件發(fā)生率，評估激素補(bǔ)充治療的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

（1）觀察組干預(yù)后FSH及LH水平顯著降低，E2顯著升高，而對照組干預(yù)后FSH及LH水平顯著升高，E2顯著降 低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 干預(yù)前后觀察組及對照組卵巢功能變化

表1 干預(yù)前后觀察組及對照組卵巢功能變化

注：觀察組干預(yù)后卵巢功能顯著改善，并優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年E2 FSH LH E2 FSH LH E2 FSH LH E2 FSH LH對照組 21.43±3.1638.21±3.1628.43±4.2615.16±1.9350.23±3.0146.26±5.7811.35±2.9355.46±5.3658.26±3.3711.23±2.0660.23±3.0655.25±2.36觀察組 19.36±2.9336.38±3.0627.49±3.2635.26±2.8622.13±2.5818.13±2.3641.23±3.8620.53±3.1816.53±2.9744.23±4.0618.23±1.9616.16±2.06 P值 0.763 0.874 0.654 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

（2）觀察組干預(yù)后圍絕經(jīng)期癥狀改善，kupperman評分顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組干預(yù)后圍絕經(jīng)期癥狀改善，kupperman評分降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2 干預(yù)前后觀察組及對照組kupperman評分變化

表2 干預(yù)前后觀察組及對照組kupperman評分變化

注：觀察組干預(yù)后患者圍絕經(jīng)期癥狀顯著改善，kupperman評分顯著降低，并優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年 P值對照組 28.06±3.64 19.45±2.05 21.33±4.16 20.19±3.56 0.873觀察組 32.16±3.59 11.33±1.78 12.42±4.16 10.21±2.06 ＜0.05 P值 0.742 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

（3）觀察組干預(yù)后骨密度增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組干預(yù)后骨密度降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表3。

表3 干預(yù)前后觀察組及對照組骨密度變化

表3 干預(yù)前后觀察組及對照組骨密度變化

注：觀察組干預(yù)后患者骨密度增加，并優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年 P值對照組 0.83±0.12 0.76±0.09 0.69±0.08 0.66±0.11 0.743觀察組 0.85±0.21 0.89±0.12 0.92±0.11 0.95±0.20 0.653 P值 0.816 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

（4）觀察組及對照組干預(yù)前后血脂無明顯變化，組間 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表4。

表4 干預(yù)前后觀察組及對照組血脂變化

表4 干預(yù)前后觀察組及對照組血脂變化

注：對照組及觀察組干預(yù)前后血脂指標(biāo)無顯著性差異，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年TG LDL-c HDL-c TG LDL-c HDL-c TG LDL-c HDL-c TG LDL-c HDL-c對照組 1.11±0.32 2.03±0.38 0.98±0.12 0.98±0.13 1.99±0.18 1.03±0.20 1.09±0.16 2.01±0.26 0.95±0.21 1.03±0.21 2.10±0.25 0.95±0.21觀察組 1.06±0.21 2.23±0.39 1.03±0.19 0.95±0.21 1.89±0.21 0.93±0.22 0.95±0.21 1.91±0.23 0.99±0.18 1.01±0.18 1.86±0.22 1.02±0.21 P值 0.813 0.724 0.613 0.983 0.743 0.671 0.753 0.654 0.761 0.751 0.704 0.653

（5）觀察組干預(yù)后空腹血糖較干預(yù)前降低，但差異無 統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表5。

表5 干預(yù)前后觀察組及對照組空腹血糖變化

表5 干預(yù)前后觀察組及對照組空腹血糖變化

注：對照組干預(yù)后空腹血糖較前升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組干預(yù)后空腹血糖較前降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年 P值對照組 4.82±0.21 4.70±0.23 4.98±0.25 5.06±0.26 0.713觀察組 4.77±0.18 4.63±0.1 4.56±0.21 4.55±0.23 0.932 P值 0.742 0.541 0.215 0.081

（6）觀察組及對照組干預(yù)前后體質(zhì)指數(shù)無明顯變化。 詳見表6。

表6 干預(yù)前后觀察組及對照組體質(zhì)指數(shù)變化

表6 干預(yù)前后觀察組及對照組體質(zhì)指數(shù)變化

注：對照組及觀察組干預(yù)前后體質(zhì)指數(shù)無顯著性改變，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年 P值對照組 19.67±3.02 18.62±3.11 19.92±3.11 19.23±3.21 0.513觀察組 21.23±2.93 19.93±3.07 22.18±2.93 21.18±3.67 0.323 P值 0.812 0.743 0.741 0.781

（7）觀察組干預(yù)后負(fù)面情緒較干預(yù)前降低，差異有統(tǒng) 計學(xué)意義。詳見表7。

表7 干預(yù)前后觀察組及對照組HAMD、HAMA評分變化

表7 干預(yù)前后觀察組及對照組HAMD、HAMA評分變化

注：干預(yù)組干預(yù)后HAMD及HAMA評分顯著降低，且顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年HAMD HAMA HAMD HAMA HAMD HAMA HAMD HAMA對照組 19.68±2.26 15.33±1.98 21.22±3.16 16.32±2.05 20.82±3.27 17.02±3.56 22.23±2.98 17.23±3.21觀察組 21.33±1.96 14.63±2.78 11.12±2.08 8.12±1.03 10.22±1.93 9.06±1.26 11.58±2.33 7.06±0.98 P值 0.956 0.851 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

（8）觀察組干預(yù)后睡眠質(zhì)量顯著改善，PSQI評分顯著 降低。詳見表8。

表8 干預(yù)前后觀察組及對照組PSQI評分變化

表8 干預(yù)前后觀察組及對照組PSQI評分變化

注：對照組干預(yù)后PSQI評分下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組干預(yù)后PSQI評分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義

干預(yù)前 干預(yù)后6月 干預(yù)后1年 干預(yù)后3年 P值對照組 17.28±1.96 14.22±2.16 15.52±2.21 15.32±1.98 0.653觀察組 18.13±2.06 11.08±1.85 9.23±0.97 9.15±1.39 ＜0.05 P值 0.753 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

（9）隨訪過程中，對照組有2例出現(xiàn)異常陰道流血，3例B超提示子宮內(nèi)膜增厚，均行診刮術(shù)排除子宮內(nèi)膜病變，3例出現(xiàn)乳房脹痛，1例肝功能損害，2例出現(xiàn)乳腺增生，不良事件發(fā)生率為17.5%（11/63）；觀察組有4例出現(xiàn)異常陰道流血，5例B超提示子宮內(nèi)膜增厚，均行診刮術(shù)排除子宮內(nèi)膜病變，2例出現(xiàn)乳房脹痛，2例肝功能損害，1例出現(xiàn)乳腺增生，不良事件發(fā)生率為22.2%（14/63），差異無統(tǒng)計意義。

3 討 論

圍絕經(jīng)期是卵巢功能逐漸減退直至卵巢功能耗竭的一段生理過程，是每個女性必須經(jīng)歷的自然階段，部分女性可能出現(xiàn)一系列生理及心理問題，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。而伴隨卵巢功能減退出現(xiàn)的E2水平下降.FSH及LH水平上升是影響圍絕經(jīng)期女性多種老年性疾病的根源，因此，此時機(jī)體需要適當(dāng)?shù)耐庠葱约に匮a(bǔ)充來彌補(bǔ)內(nèi)源性激素的不足[3]。這便是激素補(bǔ)充治療的理論基礎(chǔ)。本研究旨在通過前瞻性研究評估激素補(bǔ)充治療對常見老年性疾病的影響，同時觀察長期用藥期間不良事件的發(fā)生情況，評估激素補(bǔ)充治療的安全性，指導(dǎo)臨床實踐。

（1）圍絕經(jīng)期女性隨著卵巢內(nèi)卵子逐漸消耗、雌激素及孕激素水平逐漸下降。對下丘腦-垂體-卵巢軸的抑制性負(fù)反饋的減弱，垂體分泌的促性腺激素的分泌水平升高。絕經(jīng)后激素的這些變化導(dǎo)致絕經(jīng)相關(guān)癥狀的基礎(chǔ)[4]，圍絕經(jīng)期癥狀涉及全身多個器官及系統(tǒng)，如：潮熱、盜汗、失眠、抑郁、焦慮、記憶力減退、認(rèn)知能力下降以及陰道萎縮干澀，性生活困難、性欲減退和反復(fù)泌尿系感染等，同時還會增加骨折、心腦血管意外等風(fēng)險，本研究結(jié)果提示觀察組干預(yù)后卵巢功能指標(biāo)顯著優(yōu)于干預(yù)前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示激素補(bǔ)充治療能顯著改善卵巢功能，從病因?qū)W層面改善圍絕經(jīng)期癥候群。

（2）絕經(jīng)對于女性朋友來說，其實是一種特別正常的生理現(xiàn)象，但是在圍絕經(jīng)期這段時間，部分女性無癥狀或癥狀輕微，無需特殊處理，但部分患者癥狀重，嚴(yán)重影響了正常生活狀態(tài)[5]，kupperman評分是廣泛采用的、用于評價圍絕經(jīng)期綜合征癥狀嚴(yán)重程度的方法，分別從皮膚蟻走感、失眠、抑郁、骨關(guān)節(jié)肌肉痛、潮熱出汗、感覺異常、性交痛這7個指標(biāo)量化綜合評估圍絕經(jīng)期的癥狀，分值越高，癥狀越重，對比干預(yù)前后分值的變化可以客觀評價治療效果[6]。本研究提示觀察組干預(yù)后kupperman評分顯著低于干預(yù)前及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示激素補(bǔ)充治療能顯著改善圍絕經(jīng)期癥狀，臨床效果顯著。

（3）骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后女性發(fā)病率高，嚴(yán)重者發(fā)生骨折，給家庭和社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[7]。其發(fā)病原因除與鈣、鱗、維生素D等攝入和代謝相關(guān)外，還與雌孕激素密切相關(guān)。雌激素能促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制破骨細(xì)胞活性，還能刺激骨膠原的合成，對骨骼有重要的保護(hù)作用。孕激素對雌激素保護(hù)骨骼起協(xié)同作用[8]，本研究發(fā)現(xiàn)對照組骨密度較干預(yù)前下降，但干預(yù)組骨密度較干預(yù)前上升，提示激素補(bǔ)充治療對骨代謝起積極作用，但本研究發(fā)現(xiàn)組內(nèi)干預(yù)前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與觀察時間過短有關(guān)。

（4）心血管疾病是全球范圍內(nèi)男性和女性死亡的最主要原因。女性在圍絕經(jīng)期以及絕經(jīng)后期，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險顯著增加[9]。血脂異常是心血管疾病最主要的危險因素，關(guān)于激素類藥物對血脂的營養(yǎng)的研究結(jié)論不一，這也是限制激素補(bǔ)充治療的廣泛運用的重要原因。有研究[10]證實，雌激素于血脂的影響是有利的。然而，有研究[11]發(fā)現(xiàn)，接受激素補(bǔ)充治療的女性心血管事件的發(fā)生率增加29%。本研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)后觀察組及對照組血脂指標(biāo)無顯著性差異，組間比較差異亦無顯著性差異。提示激素補(bǔ)充治療對血脂并無有害影響，這可能與孕激素的種類有關(guān)，孕激素的結(jié)構(gòu)不同，對血脂代謝產(chǎn)生的影響也不同。通常，天然孕酮及其衍生物和逆轉(zhuǎn)孕酮不具有雄激素活性，不會對血脂產(chǎn)生不利的影響。睪酮類衍生物具有雄激素活性，對血脂產(chǎn)生不利影響，可能部分抵消了雌激素引起的有利血脂改變。故在選用藥物用于激素補(bǔ)充治療時應(yīng)考慮不同孕激素制劑對血脂代謝的不同影響選用不具有雄激素活性的孕激素制劑。

（5）雌激素可能從多種途徑影響血糖的代謝和降低胰島素抵抗從而影響糖尿病的發(fā)生及進(jìn)展。老年女性因雌激素水平顯著顯著下降易罹患糖尿病，糖尿病患者在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血糖水平及胰島素用量亦顯著增加。kim等[12]和Zanetti等[13]研究報道，在絕經(jīng)前，婦女罹患糖尿病風(fēng)險顯著低于同齡男性；但絕經(jīng)后，婦女罹患糖尿病風(fēng)險顯著升高，高于同齡男性。提示雌激素對降低糖尿病的發(fā)生及控制糖尿病的病情具有重要作用。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，激素補(bǔ)充治療能明顯改善圍絕經(jīng)期非糖尿病患者的血糖水平以及胰島素抵抗指數(shù)，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組干預(yù)后空腹血糖確有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，激素補(bǔ)充治療對圍絕經(jīng)期女性血糖的影響還有待進(jìn)一步研究。

（6）肥胖是患者在使用雌孕激素內(nèi)藥物過程中最為關(guān)注的問題，圍絕經(jīng)期婦女基礎(chǔ)代謝率下降，體力活動逐漸減少，能量消耗遠(yuǎn)低于年輕人，若能量攝入過多容易致肥胖的發(fā)生[15]。雖然肥胖與很多的因素有關(guān)，但患者對其不甚了解，均把肥胖歸咎于激素的不良反應(yīng)而拒絕激素補(bǔ)充治療，在一定程度上阻礙了此種治療方法的推廣使用。本研究結(jié)果提示觀察組經(jīng)過長達(dá)3年的激素補(bǔ)充治療，體質(zhì)指數(shù)較干預(yù)前及對照組均無顯著性差異，提示激素補(bǔ)充治療對體質(zhì)指數(shù)并無確切有害影響，對于圍絕經(jīng)女性仍建議適當(dāng)增加運動及鍛煉來維持能量攝入與消耗的平均狀態(tài)，避免能量過剩。

（7）圍絕經(jīng)期為情緒障礙的高發(fā)期，情緒障礙是一個復(fù)雜的生理過程，為心理和身體因素共同作用的結(jié)果，影響圍經(jīng)絕期婦女的正常生活，研究[16]顯示，雌孕激素水平與情緒障礙關(guān)系密切，但確切機(jī)制尚不情況，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組及對照組的HAMA、HAMD評分較高，提示圍絕經(jīng)期女性的負(fù)面情緒具有一定的廣泛性，臨床診治過程中不僅僅要關(guān)注患者軀體癥狀，還應(yīng)重視患者心理狀態(tài)。觀察組干預(yù)后HAMA、HAMD評分顯著降低，跟對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示激素補(bǔ)充治療對圍絕經(jīng)女性的負(fù)面情緒具有一定的治療作用，可顯著改善焦慮及抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量。（8）圍絕經(jīng)期的女性激素水平改變及多種軀體及生理癥狀均可影響睡眠，睡眠障礙在圍絕經(jīng)期婦女發(fā)病率較高，睡眠障礙亦可價值圍絕經(jīng)癥狀，二者相互影響惡性循環(huán)。臨床治療中應(yīng)睡眠障礙的不良影響，積極處理改善睡眠質(zhì)量。研究[17]表明，睡眠障礙在圍絕經(jīng)期女性中發(fā)生率在33%～51%。Ledesert等[18]調(diào)查顯示絕經(jīng)后婦女與絕經(jīng)前婦女睡眠障礙的發(fā)生率分別為64%和53%。Silva等[19]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可顯著改善圍絕經(jīng)期女性的睡眠障礙。Huang等[20]也指出，替勃龍可有效改善亞洲女性的睡眠障礙癥狀，PSQI量表采用調(diào)查問卷方法客觀量化評價近一個月的睡眠質(zhì)量，評分越高，提示睡眠質(zhì)量越差，是臨床上廣泛采用的評價方法。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組干預(yù)后PSQI評分顯著降低，且顯著低于對照組，

與文獻(xiàn)報道結(jié)果類似，提示激素補(bǔ)充治療可顯著改善圍絕經(jīng)女性的睡眠障礙，提高睡眠質(zhì)量。

（9）激素補(bǔ)充治療的不良反應(yīng)是患者及醫(yī)務(wù)人員關(guān)心的重要問題，也是影響其臨床推廣的重要制約因素。對照組有2例出現(xiàn)異常陰道流血，3例B超提示子宮內(nèi)膜增厚，均行診刮術(shù)排除子宮內(nèi)膜病變，3例出現(xiàn)乳房脹痛，1例肝功能損害，2例出現(xiàn)乳腺增生，不良事件發(fā)生率為17.5%（11/63）；觀察組有4例出現(xiàn)異常陰道流血，5例B超提示子宮內(nèi)膜增厚，均行診刮術(shù)排除子宮內(nèi)膜病變，2例出現(xiàn)乳房脹痛，2例肝功能損害，1例出現(xiàn)乳腺增生，不良事件發(fā)生率為22.2%（14/63），差異無統(tǒng)計意義。提示激素補(bǔ)充治療不增加不良時間發(fā)生率，安全性高，值得臨床推廣

4 總結(jié)及展望

本研究運用前瞻性隨機(jī)對照研究的實驗方法評估激素補(bǔ)充治療應(yīng)用在圍絕經(jīng)期綜合征女性中治療價值，能夠有效改善患者臨床癥狀、卵巢功能、睡眠質(zhì)量，預(yù)防骨質(zhì)疏松，改善焦慮及抑郁精神狀態(tài)，對血脂、血糖及體質(zhì)指數(shù)無不良影響，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高，值得臨床推廣，但本研究樣本量少，隨訪時間較短，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量，設(shè)計多中心隨機(jī)對照研究，延長隨訪時間，進(jìn)一步驗證激素補(bǔ)充治療的有效性及安全性，指導(dǎo)臨床實踐。