常見腫瘤標(biāo)記物與2型糖尿病患者血糖控制水平的關(guān)系

丁 群 陳 程 徐同道 王 智

江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院 1 內(nèi)分泌科 2腫瘤放療科 222006

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是多種病因?qū)е碌囊月匝巧邽樘攸c(diǎn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，是胰腺的慢性炎癥性疾病。研究報(bào)道，T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，其中胰腺癌的發(fā)病率較高[1-2]。糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)是一種與腫瘤相關(guān)的糖類抗原，是對(duì)胰腺癌敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物，在其他惡性腫瘤及一些良性疾病中，CA199的水平也會(huì)升高[3]。在臨床工作中，觀察到許多非腫瘤糖尿病患者血清CA199水平會(huì)輕度升高，血糖控制后會(huì)下降。本文旨在研究T2DM患者中常見腫瘤標(biāo)記物CA199、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)水平的特點(diǎn)，探討其與血糖控制水平的關(guān)系及CA199水平與T2DM患者HbA1c水平的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 選取2017年1—12月于我院內(nèi)分泌科住院治療的103例T2DM患者，所有患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)?；加刑悄虿⊥Y酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、惡性腫瘤、急/慢性胰腺炎、肝膽系統(tǒng)炎癥性疾病、有化療或放射治療史、有胰腺手術(shù)外傷史等患者被排除在外。共入選103例，其中男57例，女46例，年齡(61.42±12.24)歲，糖尿病病程72(0.30,264.00)個(gè)月, 體重指數(shù)(BMI)23.70±1.96。選取同期于我院體檢的50例健康者作為健康對(duì)照組，其中男26例，女24例，年齡(58.76±7.78)歲，BMI 23.50±1.93。兩組患者的基本臨床資料如性別、年齡、BMI指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 收集并記錄兩組患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、BMI、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、血清白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CA199、CA125、CEA、AFP。HbA1c(正常范圍4%～6.5%)采用HLC-723G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀應(yīng)用高壓液相色譜法測(cè)定，腫瘤標(biāo)志物測(cè)定采用日本TOSOH公司AIA2000LA全自動(dòng)免疫分析儀，CA-199(正常范圍0～37U/ml)測(cè)定采用熒光磁微粒酶免法，血生化指標(biāo)測(cè)定采用美國(guó)BECKMAN COULTER公司的AU5800全自動(dòng)生化分析儀。對(duì)于腫瘤學(xué)標(biāo)記物高者腹部彩超或CT檢查初步評(píng)估病情，必要時(shí)行胃腸鏡檢查，血糖控制好轉(zhuǎn)后復(fù)查腫瘤標(biāo)記物水平。觀察兩組患者CA199、CA125、CEA、AFP升高情況，探討T2DM患者中常見腫瘤標(biāo)記物CA199、CA125、CEA、AFP與血糖控制水平的關(guān)系。

1.3 觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)兩組患者中CA199、CA125、CEA、AFP升高的例數(shù)及所占比例并進(jìn)行比較。(2)根據(jù)CA199水平，將103例T2DM患者分為CA199高組(>37U/ml)與CA199正常組，比較兩組患者的各項(xiàng)臨床資料。(3)根據(jù)HbA1c水平，將103例T2DM患者分為三組： HbA1c<7.5%組(A組，25例)、7.5%≤HbA1c<10%組(B組，40例)、HbA1c≥10%組(C組，38例)，比較各組間的CA-199水平，統(tǒng)計(jì)各組中CA199高的患者例數(shù)，三組進(jìn)行比較。(4)對(duì)CA199高組患者血糖控制前后CA199水平進(jìn)行比較。 (5)對(duì)CA199水平與HbA1c、入院空腹血糖的相關(guān)性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物升高的情況 在103例T2DM患者中，有6例CEA升高(占5.88%)，36例CA199升高(占35.29%)，其中有1例患者CEA、CA199同時(shí)升高(占0.009 7%)，無CA125、AFP升高者。健康對(duì)照組腫瘤標(biāo)記物均無升高，T2DM患者的CA199水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(35.38±25.28 VS 12.18±4.31，P<0.05)。T2DM患者的CEA、CA125、AFP水平與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 T2DM患者中CA199升高組與CA199正常組各項(xiàng)臨床資料的比較 CA199升高組的患者CA199水平、HbA1c、入院空腹血糖(FBG)明顯高于CA199正常組的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者在年齡、性別、糖尿病病程、BMI、CA125、CEA、AFP、血清白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、甘油三酯、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 HbA1c水平不同的三組T2DM患者CA199比較 A組與B組CA199水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C組患者的CA-199水平高于A組及B組，A組與C組、B組與C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組中CA199高者4例(16.00%)；B組中CA199高者11例(27.50%)；C組中CA199高者21例(55.26%),三組之間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上提示隨著HbA1c水平提高，CA199高的患者所占比例越來越高，C組的T2DM患者中有一半以上(55.26%)的患者CA-199高。見表2。

表1 T2DM患者CA199升高組與CA199正常組臨床資料比較

注：a代表χ2值。

表2 HbA1c水平不同的三組T2DM患者CA199比較

注：a代表與A組比較，P<0.05；b與B組比較，P<0.05；c與A組比較，P<0.05。

2.4 CA199升高組患者血糖控制前、后CA199水平比較 36例入院時(shí)CA199水平高的患者在血糖控制后復(fù)查CA199水平均較前下降，血糖控制后CA199水平明顯低于血糖控制前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(60.54±24.04 VS 43.17±13.23，t=6.16，P<0.05)。

2.5 CA199水平與HbA1c、入院空腹血糖的相關(guān)性分析 CA199水平與HbA1c、入院空腹血糖均存在線性相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.498、0.311，P均<0.05。見表3。

表3 CA199水平與HbA1c、入院空腹血糖的相關(guān)性分析

3 討論

CA199是一種腫瘤標(biāo)志物，對(duì)胰腺癌敏感性和特異性最高，在其他惡性腫瘤如上消化道腫瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌患者中也會(huì)升高。但是CA199并非腫瘤特異性糖類抗原，研究顯示，在肝膽系統(tǒng)炎癥、急性和慢性胰腺炎、甲狀腺疾病、糖尿病等良性疾病中，其水平也會(huì)升高[3]。近年來，多項(xiàng)研究顯示T2DM患者的血清CA199水平明顯高于健康對(duì)照人群[3-5]。本研究與既往研究結(jié)果一致，103例T2DM患者的CA199水平為(35.38±25.28)U/ml，明顯高于健康對(duì)照組。但是既往的研究大多只觀察了CA199，而本研究同時(shí)觀察了T2DM患者中CA199、AFP、CEA、CA125的水平。在103例T2DM患者中，有6例CEA升高(占5.88%)，36例CA199升高(占35.29%)，有1例患者CEA、CA199同時(shí)升高(占0.01%)，無CA125、AFP升高者。以上結(jié)果提示，CA199升高在非腫瘤T2DM患者中較多見，多為單獨(dú)升高，一般無其他腫瘤標(biāo)志物同時(shí)升高，臨床醫(yī)生應(yīng)增加對(duì)其認(rèn)識(shí)，以減少不必要的影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查，減少患者的心理負(fù)擔(dān)。

之前多項(xiàng)研究報(bào)告[3-6]，糖尿病患者中CA199水平的升高與HbA1c及空腹血糖正相關(guān)。2010年，來自上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的研究中也將糖尿病患者按HbA1c的水平進(jìn)行分組(良好<6.5%、尚可6．5%～7．5%、控制差>7．5%)[6]，但是考慮到我國(guó)糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率相對(duì)低，且一般需要住院的患者大多為血糖控制差的患者，絕大部分住院患者HbA1c>7．5%，因此本文中按HbA1c分組，但是標(biāo)準(zhǔn)和之前不一樣(<7．5%組，7．5%～10%組，≥10%組)。本研究結(jié)果與其他學(xué)者的報(bào)道一致，研究顯示，CA199水平的升高與HbA1c及空腹血糖正相關(guān)；同時(shí)得出以下結(jié)論，隨著HbA1c水平提高，CA199的平均水平升高，CA199高的患者所占比例越來越高，HbA1c<7.5%時(shí)僅有12.00%的T2DM患者CA199高，在HbA1c≥10%的T2DM患者中有一半以上(55.26%)的患者CA199高。36例入院時(shí)CA199水平高的患者通過調(diào)整降糖方案在血糖控制后復(fù)查CA199水平均較前下降，血糖控制后CA199水平明顯低于血糖控制前。以上結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了CA199水平的升高與血糖控制水平有關(guān)。

非腫瘤糖尿病患者血清CA199水平升高的具體機(jī)制尚未完全明確。CA199升高可以認(rèn)為是胰腺外分泌損傷的標(biāo)志[5]。有研究對(duì)糖尿病患者的胰腺做了解剖研究和組織學(xué)方面研究，結(jié)果顯示其外分泌腺體有顯著變化[7]。因此，胰島β細(xì)胞功能障礙與胰腺的外分泌功能損傷是相關(guān)的。胰島素分泌不足會(huì)導(dǎo)致胰腺外分泌不足及由導(dǎo)管細(xì)胞釋放CA199。國(guó)內(nèi)來自上海第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)的研究報(bào)告，逐步回歸分析顯示HbA1c、糖尿病類型、總膽固醇、胰島功能與CA199升高獨(dú)立相關(guān)，1型糖尿病患者的CA199水平明顯高于T2DM患者，研究認(rèn)為，血清CA199水平升高可能是長(zhǎng)期血糖控制不良導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能障礙的表現(xiàn)，CA199也許可以作為胰島β細(xì)胞功能損傷的生物學(xué)標(biāo)志。糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生高糖毒性，導(dǎo)致組織缺氧、血黏度增高、自由基產(chǎn)生增多、抗凝機(jī)制異常等，以上多種因素會(huì)進(jìn)一步引起胰腺組織損傷，胰腺正常細(xì)胞被脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織替代，淀粉樣物質(zhì)沉積于胰島內(nèi)形成玻璃樣變，從而使組織破壞、細(xì)胞變性壞死，導(dǎo)致有核細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白成分包括CA199大量釋放入血，從而CA-199水平升高[8]。

綜上所述，T2DM患者的血清CA199水平明顯高于健康人群，CA199水平升高在血糖控制差的非腫瘤T2DM患者中較常見，多為輕度升高，一般無其他腫瘤標(biāo)志物同時(shí)升高，血糖控制后可明顯下降。因此在臨床工作中，遇到T2DM患者血清CA199水平輕度升高時(shí)，如無其他腫瘤證據(jù)，可暫時(shí)考慮為血糖高所致，血糖控制后應(yīng)及時(shí)復(fù)查CA199，如持續(xù)升高或無下降趨勢(shì)，或者同時(shí)有其他多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物高，應(yīng)注意惡性腫瘤的可能。