胰腺癌分子靶向治療研究進(jìn)展

周淵 周雪亮 張榮麗 徐洲

胰腺癌的致死率目前在惡性腫瘤中位居世界第七，全球每年因胰腺癌而去世的人約有33 萬(wàn)。胰腺癌分為內(nèi)分泌癌和外分泌癌兩種，其惡性程度相差很大，著名的蘋果之父喬布斯罹患就是惡性程度相對(duì)較低的內(nèi)分泌胰腺癌，并且他在患癌后積極治療，頑強(qiáng)與胰腺癌抗?fàn)幜? 年之久。但是，大部分患者都是外分泌癌，治療效果差。胰腺癌發(fā)病率與死亡率幾乎相等，惡性程度極高，病死率約占年發(fā)病人數(shù)的98%[1]。胰腺癌患者早期多無(wú)明顯癥狀，且因?yàn)楝F(xiàn)行技術(shù)的限制，難以作出準(zhǔn)確的診斷，故有80%的患者在確診時(shí)已發(fā)生了局部轉(zhuǎn)移[2]。又因?yàn)榘┘?xì)胞具有基因異質(zhì)性，且治療方面存在分子信號(hào)通路彼此干擾的現(xiàn)象，導(dǎo)致現(xiàn)行治療方案并不理想。對(duì)于胰腺癌來(lái)說(shuō)，進(jìn)行外科手術(shù)切除，是目前療效最好的方案，但術(shù)后的高復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移容易導(dǎo)致患者的預(yù)后情況極差，胰腺癌患者5 年生存率仍低于20%[3]。因此，胰腺癌需要多學(xué)科、多領(lǐng)域的融會(huì)貫通，以找到一個(gè)綜合療法。最近幾年，新型分子靶向藥物在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效，一些分子靶向治療的藥物，比如赫賽汀用于治療乳腺癌、胃癌[4-5]，索拉非尼用于治療甲狀腺癌[6-7]等諸多例子，已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。鑒于分子靶向治療策略成功應(yīng)用于多種癌癥治療，近年來(lái)分子靶向治療也在胰腺癌的治療領(lǐng)域取得了一定進(jìn)展，本文就近5 年以來(lái)分子靶向治療用于胰腺癌的方法進(jìn)行了總結(jié)。

1 信號(hào)通路的靶向治療

隨著對(duì)胰腺癌相關(guān)信號(hào)通路研究的深入，靶向治療已成為治療胰腺癌新的方法，已經(jīng)有數(shù)種分子靶向藥物單藥或多藥聯(lián)合用于治療胰腺癌。

1.1 血管生成通路（VEGF）

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是血管發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中重要的調(diào)控因子。癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成，而VEGF 可以調(diào)節(jié)血管的發(fā)展，可以增加血管通透性，在體外促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，在體內(nèi)誘導(dǎo)血管增生，并有抑制細(xì)胞凋亡等作用。因此有利于惡性腫瘤進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，使腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)研究表明[8]，超過(guò)90%的胰腺癌的患者VEGF 都呈高表達(dá)，因此以VEGF 為靶點(diǎn)的研究路線為治療提供了新思路。目前已進(jìn)行多種藥物與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)，例如貝伐珠單抗、白蛋白紫杉醇、索拉非尼、阿西替尼等[9]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，減少淋巴和神經(jīng)組織的血管生成，從而提高化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的敏感性，提高藥物的療效。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2013 年批準(zhǔn)結(jié)合型白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于治療胰腺癌患者[10]，白蛋白紫杉醇不僅增加了吉西他濱在腫瘤細(xì)胞中的作用，且能有效降低藥物的不良反應(yīng)。

1.2 表皮生長(zhǎng)因子受體通路（EGFR）

EGFR 在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是一種糖蛋白，屬于絡(luò)氨酸激酶型受體，表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，在腫瘤細(xì)胞中呈過(guò)表達(dá)。過(guò)表達(dá)主要與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)以及預(yù)后差有關(guān)。據(jù)研究表明，90%的胰腺癌患者會(huì)出現(xiàn)EGFR 過(guò)度表達(dá)[11]，EGFR 的激活與擴(kuò)大是胰腺癌的基本特征而加入EGFR抑制劑可以明顯抑制其增殖[12]。針對(duì)EGFR 受體的治療靶點(diǎn)主要有兩個(gè)，一個(gè)是胞外的受體部分，另一個(gè)是胞內(nèi)酪氨酸激酶部分[13]，所以抑制藥也可分兩類，一類是EGFR 單克隆抗體，現(xiàn)以西妥昔單抗最為常用，另一類是EGFR 絡(luò)氨酸酶抑制劑，目前較為常用的是埃羅替尼和吉非替尼。

西妥昔單抗是抗表皮生長(zhǎng)因子受體直接抗體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和其他配體，因?yàn)槠鋵?duì)腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的選擇性，對(duì)治療具有重要意義。尼妥珠單抗和厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸酶抑制劑。用尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療局限性胰腺癌取得生存期獲益[14]，且只有輕微的毒性作用與不良反應(yīng)。厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱對(duì)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期也有明顯改善[15]。它也是經(jīng)美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局FDA 批準(zhǔn)與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用于治療胰腺癌的一線靶向藥物[16]。

1.3 KRAS 通路

KRAS 蛋白是EGFR 信號(hào)下游的通路。在正常情況下，激活EGDR 通路的信號(hào)后，KRAS 通路也可暫時(shí)性暫時(shí)激活，然后迅速失活，這一短暫過(guò)程是可控的，像體內(nèi)的一個(gè)“開關(guān)”。正常的KRAS 可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但如果KRAS 蛋白發(fā)生基因突變，則可導(dǎo)致EGFR 信號(hào)通路持續(xù)激活，不斷刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，這與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。所以KRAS 通路也可以作為治療胰腺癌的一個(gè)靶點(diǎn)。但是目前臨床上并沒(méi)有有效的KRAS抑制劑，曾有研究利用法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑抑制KRAS 蛋白與細(xì)胞膜結(jié)合，但是臨床試驗(yàn)效果并不理想[17]。除此之外，KRAS的下游信號(hào)通路MAPK 和PI3K 通路也是研究的熱點(diǎn)。KRAS 基因突變可能與胰腺癌預(yù)后較差相關(guān)，因此如果能夠成功開發(fā)KRAS抑制劑的話，將很有希望改善胰腺癌病患的預(yù)后生存期。

1.4 環(huán)氧酶的靶向治療

環(huán)氧酶有兩種同工酶，COX-1 和COX-2，其中COX-1 是生理性酶，而COX-2 是病理性酶，具有更高的誘導(dǎo)性，由各種損傷性因子誘導(dǎo)生成，進(jìn)而催化前列腺素的合成來(lái)參與炎癥反應(yīng)。前列環(huán)素可以通過(guò)促進(jìn)血管生成和抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，而COX-2 是合成前列環(huán)素的必須酶，且90%的胰腺癌患者COX-2 都呈高表達(dá)[18]，所以COX-2 對(duì)于胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，可以成為治療的優(yōu)良靶點(diǎn)。同時(shí)，COX-2 可顯著抑制Kras 通路，阻礙胰腺癌上皮內(nèi)瘤向胰腺癌發(fā)展的進(jìn)程。目前研究較多的藥物為塞來(lái)昔布。根據(jù)臨床試驗(yàn)，對(duì)于進(jìn)展期胰腺癌患者，聯(lián)合應(yīng)用塞來(lái)昔布和吉西他濱治療，可顯著改善中位生存期時(shí)間和1 年生存率[19]，并可緩解疼痛，降低復(fù)發(fā)率，使預(yù)后大大改善。

2 表觀遺傳學(xué)的靶向治療

表觀遺傳學(xué)是指基因表達(dá)中的多種變化，但并不涉及DNA 的改變。這就意味著即使環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致生物的基因表達(dá)不同，但是基因本身并不會(huì)被改變。所以表觀遺傳學(xué)與基因治療的最大不同點(diǎn)在于它的改變是可逆的。表觀遺傳學(xué)可以抑制抑癌基因的表達(dá)，比如可以改變DNA CpG 島的甲基化、組蛋白乙?；冗^(guò)程，以此作為治療胰腺癌的靶點(diǎn)。其中甲基化的主要作用是關(guān)閉基因的活性[20]，以此抑癌基因的高甲基化可以作為治療的新通路；組蛋白的乙?；欣诮怆x組蛋白八聚體和DNA 分子，松解核小體，從而使轉(zhuǎn)錄因子與DNA 結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。而組蛋白脫乙酰酶可以逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，發(fā)揮相反的作用，如果組蛋白脫乙酰酶增加，則可有效抑制抑癌基因的表達(dá)，從而為治療胰腺癌提供新的靶點(diǎn)。

3 FOLFIRINOX 療法

該法是一種多藥物聯(lián)合治療的方案，F(xiàn)OLFIRINOX 方案包括使用5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑和亞葉酸鈣等五種藥物。這種方案雖然總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期等均優(yōu)于吉西他濱單藥治療的效果，但其不良反應(yīng)也更為嚴(yán)重，比如骨髓移植、粒細(xì)胞減少等，因此只適用于一些基本情況較為良好的患者。

4 基質(zhì)環(huán)境的靶向治療

胰腺癌是一種富基質(zhì)腫瘤，豐富的腫瘤基質(zhì)微環(huán)境會(huì)抑制藥物的通過(guò)。雖然基質(zhì)對(duì)于限制胰腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)具有一定的作用，但是也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一定的耐藥性。腫瘤微環(huán)境也具有很多特征，比如高度免疫抑制、高度纖維化、極度缺血缺氧，這些特征有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并阻礙藥物到達(dá)治療部位。因此消除基質(zhì)或是減少基質(zhì)可以成為遞送藥物的一個(gè)新策略。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）能降解細(xì)胞外基質(zhì)幾乎所有的蛋白成分[21]，破壞腫瘤細(xì)胞的組織屏障，在腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮重要作用，MMP 在胰腺癌中呈異常表達(dá)，所以找到有效的MMP 抑制劑可以拓寬治療胰腺癌的方案。臨床上曾試驗(yàn)過(guò)坦諾司他、美他司他等，都有明顯的不良反應(yīng)。

5 小結(jié)

胰腺癌的發(fā)生發(fā)展是由多種綜合因素造成的，目前其靶向治療主要針對(duì)的是腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境。針對(duì)胰腺癌細(xì)胞的一個(gè)重要方法是提高放化療對(duì)細(xì)胞的敏感性，如果能發(fā)現(xiàn)新的分子靶向治療藥物來(lái)阻礙細(xì)胞突變，提高敏感性，就能為治療開辟?gòu)V闊前景。此外，還可以采取微創(chuàng)的手術(shù)方式，拓寬靶向治療的研究路線。

最近報(bào)道的一款廣譜性抗癌新藥Larotrectinib，針對(duì)的是NTRK1、NTRK2 或者NTRK3 基因融合的腫瘤患者非常有效，不限癌癥類型，只要是NTRK 融合的患者都可以考慮使用Larotrectinib，有望成為治療胰腺癌的一款新藥。相信隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和治療水平的提高，胰腺癌的早期診斷和中晚期的治療現(xiàn)狀會(huì)得到很大的改善，為患者的預(yù)后及生存質(zhì)量帶來(lái)希望。