類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中IL-1R2和IL-37的主要功能作用和其最新研究進(jìn)展

古虹，范紫微，鄒天琪，王映映，孫麗娟，張成義，陳曦

（北華大學(xué)藥學(xué)院 藥理室，吉林 吉林 1 3 2 0 1 3）

0 引言

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性炎性疾病，它的特征在于關(guān)節(jié)炎癥、全身性炎癥和自身免疫疾病。另外，疾病的結(jié)果是軟骨和骨質(zhì)破壞對(duì)影響心血管系統(tǒng)的影響。西部地區(qū)約有0.5%-1.0%的人口世界受到RA的影響，并且存在性別差異，女性更容易受到RA影響，但易感性取決于環(huán)境因素和遺傳。到目前為止，吸煙是已確定的最重要的環(huán)境因素。因此，炎癥是對(duì)有害的刺激性毒素和代謝應(yīng)激的先天免疫反應(yīng),無(wú)論如何，炎癥的最終功能是恢復(fù)最佳的靜態(tài)狀態(tài)。

1 IL-1R2的主要功能作用

IL-1R2的抗炎作用在體內(nèi)研究中得到證實(shí)，包括慢性皮膚炎癥、關(guān)節(jié)炎和心臟移植或自身免疫性心肌炎，通過(guò)阻斷IL-1和抑制Th17細(xì)胞的去極化。近來(lái)，已經(jīng)產(chǎn)生了IL-1R2缺陷小鼠，并且在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中證實(shí)了IL-1R2的體內(nèi)作用。在小鼠中，IL-1R2在中性粒細(xì)胞中高度表達(dá)，但沒(méi)有在該細(xì)胞類(lèi)型中觀(guān)察到IL-1R2缺陷。相反，發(fā)現(xiàn)即使在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中低表達(dá)，在IL-1R2缺陷型巨噬細(xì)胞中IL-1應(yīng)答的炎癥介質(zhì)的表達(dá)也大大增強(qiáng)。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)了IL-1R2的主要作用，在關(guān)節(jié)炎中，在K/BxN血清轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，其中免疫復(fù)合物誘導(dǎo)IL-1β從嗜中性粒細(xì)胞中釋放。在該關(guān)節(jié)炎模型中，IL-1R2缺乏與關(guān)節(jié)受到更嚴(yán)重的臨床評(píng)分和局部炎癥以及促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-1β以及趨化因子CXCL1和CXCL2的mRNA水平相關(guān)。在野生型小鼠的關(guān)節(jié)中，浸潤(rùn)的嗜中性粒細(xì)胞是IL-1R2表達(dá)的主要來(lái)源。然而，在體外研究表明，IL-1R2缺乏不影響中性粒細(xì)胞的功能，如吞噬作用或細(xì)胞因子對(duì)IL-1β或其他細(xì)胞類(lèi)型的反應(yīng)，表明IL-1R2的缺乏不是細(xì)胞自主的。相反，IL-1R2對(duì)嗜中性粒細(xì)胞的缺乏增加了IL-1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞反應(yīng)，表明IL-1R2以反式作用，因?yàn)镮L-1β處理后可溶性物質(zhì)脫落。通過(guò)這種機(jī)制，炎癥刺激后組織中募集的嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)的IL-1R2可能有助于抑制和消除急性炎癥。IL-1R2缺乏或過(guò)度表達(dá)與控制IL-1β急性給藥的全身反應(yīng)無(wú)關(guān)，因此表明IL-1R2主要參與調(diào)節(jié)局部炎癥，并且這種陰性IL-1調(diào)節(jié)劑具有不同的作用。

2 IL-37的主要功能作用

2.1 抑制細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)激酶

在人單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系中，IL-37的表達(dá)調(diào)節(jié)各種信號(hào)傳導(dǎo)磷酸激酶的活化狀態(tài)，并且通常將平衡傾向于抗炎途徑。介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)促炎信號(hào)的介質(zhì)，其激活由IL-37顯著降低包括FAK、p38等。相反，在IL-37-tg細(xì)胞中觀(guān)察到抗炎介質(zhì)的誘導(dǎo)，包括磷酸酶PTEN，其抑制PK3激酶等途徑。 PTEN的激活可能與抗炎作用非常相關(guān)。

2.2 對(duì)細(xì)胞能量代謝的作用

將IL-37轉(zhuǎn)染到人巨噬細(xì)胞中導(dǎo)致mTOR減少和AMPK活化增加；在IL-37-tg小鼠的原代骨髓巨噬細(xì)胞中觀(guān)察到相同的激活狀態(tài)。這些IL-37對(duì)細(xì)胞代謝的影響需要誘餌IL-1R8的存在，這一發(fā)現(xiàn)與IL-1R8介導(dǎo)的抑制在Th17極化T細(xì)胞中觀(guān)察到mTOR的表達(dá)。除IL-37-tg小鼠的這些發(fā)現(xiàn)外，外源性給予野生型小鼠脂肪細(xì)胞重組IL-37也增加了AMPK的活化。IL-37的這種特性，即抑制mTOR和激活A(yù)MPK，也代表了Warburg效應(yīng)的逆轉(zhuǎn)。在最近的一項(xiàng)研究中，對(duì)經(jīng)受炎癥引起的疲勞的小鼠施用重組IL-37通過(guò)激活A(yù)MPK誘導(dǎo)代謝重編程來(lái)增加運(yùn)動(dòng)耐受性。在這些研究中證實(shí)，除了顯著的抗炎作用外，IL-37還會(huì)對(duì)代謝產(chǎn)生復(fù)雜的影響。

3 RA病因的研究

RA發(fā)病有三個(gè)階段：前關(guān)節(jié)炎階段、過(guò)渡階段、臨床階段。在前關(guān)節(jié)炎階段，遺傳因素與環(huán)境因素和表觀(guān)遺傳修飾是引起發(fā)病的主要機(jī)制，而環(huán)境因素導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和自身免疫又包括抽煙、傳染因子、胃腸道微生物組。

隨后，上述因素在前關(guān)節(jié)炎階段變得飽和而失去耐受在體內(nèi)發(fā)展時(shí)，前關(guān)節(jié)炎階段將進(jìn)入RA的臨床階段，可以觸發(fā)過(guò)渡階段通過(guò)輕微的創(chuàng)傷、感染、激素和心理因素。

在臨床階段時(shí)期，首先是從激活適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)開(kāi)始，隨后還有細(xì)胞適應(yīng)性免疫、體液適應(yīng)性免疫和先天免疫系統(tǒng)，然后細(xì)胞因子與趨化因子和破骨細(xì)胞產(chǎn)生，細(xì)胞因子與趨化因子產(chǎn)生的不平衡會(huì)導(dǎo)致許多疾病，包括RA，在滑膜和RA患者血清TGF-α是主要的細(xì)胞因子，是一種有效的誘導(dǎo)促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)之間的平衡的促炎細(xì)胞因子，從而干擾正常生理因素。

4 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療

在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者時(shí)，目標(biāo)應(yīng)該是：減輕疼痛和炎癥、提高生活質(zhì)量、保持關(guān)節(jié)功能、預(yù)防疾病進(jìn)展和關(guān)節(jié)功能喪失。許多患者尋求替代方案的治療方法如服用膳食補(bǔ)充劑，例如維生素、礦物質(zhì)、魚(yú)油等。從90年代初以來(lái)，RA的傳統(tǒng)療法，如糖皮質(zhì)激素治療，非甾體類(lèi)抗炎藥和改善疾病的抗風(fēng)濕藥，伴隨著新的生物藥物，包括抗體炎性細(xì)胞因子或其受體，或通過(guò)靶向B淋巴細(xì)胞或共刺激分子。這些新型藥物改善了相當(dāng)多的RA患者的日常生活，但仍然存在對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)的患者，且治療無(wú)效可能歸因于該疾病的異質(zhì)性。

目前考慮到抑制完整免疫系統(tǒng)或其部分的藥物導(dǎo)致對(duì)感染的易感性增加，應(yīng)探索對(duì)確定的靶標(biāo)更具特異性的藥物以限制不良反應(yīng)。有關(guān)研究表明用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常規(guī)藥物包括非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和改善疾病的抗風(fēng)濕藥。非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇主要用于癥狀緩解，而抗風(fēng)濕藥不僅改善癥狀，但也限制疾病的進(jìn)展過(guò)程。目前常規(guī)的抗風(fēng)濕藥有甲氨喋呤、環(huán)孢菌素A等。然而，在類(lèi)似潑尼松龍的皮質(zhì)類(lèi)固醇中，會(huì)增加死亡率，并且沒(méi)有一個(gè)被證明可以逆轉(zhuǎn)這種病的進(jìn)展?？癸L(fēng)濕藥的最佳用途是在前六個(gè)月在疾病期間疾病對(duì)治療的反應(yīng)非常高，MTX是RA治療的首選藥物，它還可以減少生物制劑的副作用。聯(lián)合治療和魚(yú)油作為輔助治療正處于高潮，由于安全性考慮，其他藥物如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢菌素和D-青霉胺的使用受到限制。針對(duì)性的藥物還有抗IL-1藥物、抗IL-6藥物等。目前用于臨床試驗(yàn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥有白藜蘆醇、瑞巴派特。

5 問(wèn)題與展望

通過(guò)近年來(lái)的研究，人們對(duì)炎癥的易感因素及發(fā)病病因的了解都有了更高的認(rèn)識(shí)，也對(duì)RA的治療也更加合理，疾病的致殘率明顯降低，這都令人感到高興。如果沒(méi)有得到充分治療，RA患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和進(jìn)行性功能障礙。大量證據(jù)表明持續(xù)性全身性炎癥和免疫功能紊亂在共病的發(fā)展中起主要作用，例如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、間質(zhì)性肺病和惡性腫瘤。而且RA患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命明顯降低。

隨著治療目標(biāo)策略的實(shí)施，RA患者的治療顯著改善。與常規(guī)護(hù)理和歷史對(duì)照相比，達(dá)到緩解和低疾病活動(dòng)的可能性顯著提高，其結(jié)果是這些患者的一些功能降低。這種性質(zhì)的戰(zhàn)略方法不僅減輕了RA的臨床癥狀，而且還顯示出與RA相關(guān)的共病的顯著益處?；加屑膊【徑獾幕颊吖琴|(zhì)疏松癥的發(fā)生率明顯較低，心血管疾病也有類(lèi)似的趨勢(shì)，緩解期患者心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。與此同時(shí)，生物療法已經(jīng)徹底改變了RA的治療方式，因?yàn)樗鼈兺ǔ１葌鹘y(tǒng)的合成疾病修復(fù)抗風(fēng)濕藥更有效，甚至目前可用的生物療法僅在約三分之二的患者中表現(xiàn)出臨床療效。因此，RA治療的不滿(mǎn)意程度仍然很高，緩解率不足，應(yīng)該探索新的治療方法，針對(duì)相關(guān)炎癥因子比如IL-1R2和IL-37，根據(jù)炎癥因子的特征再研究新型抗炎藥物進(jìn)行治療，尤其是那些患有難治性疾病的患者。在幾千年前傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)就對(duì)RA有過(guò)描述，對(duì)于其治療歷史也是源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，但就其自身的顯著特點(diǎn)，其治療策略難以推廣，雖然形成一些成品藥物，但必須在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下才能使用，這就限制了藥物的使用范圍。祖國(guó)醫(yī)學(xué)藥蘊(yùn)含了巨大的能量，如何深入發(fā)掘同樣發(fā)人深思。