幽門螺旋桿菌感染治療現(xiàn)狀及CYP2C19基因?qū)笻P治療的影響

曾文嬌

（昭通市第二人民醫(yī)院，云南 昭通 657000）

1 抗HP治療現(xiàn)狀

于1983年，H.pylori在胃炎和潰瘍患者活檢組織中被MARSHALL和WARREN發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori, HP）是螺旋桿菌屬的代表菌種，一種革蘭陰性微需氧桿菌，它與慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）發(fā)生關(guān)系密切。此外，HP還與血液病、代謝性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變和皮膚疾病等疾病有關(guān)。WHO在1994年將H.pylori感染定為Ⅰ類致癌物[1]。隨著對幽門螺旋桿菌認識的不斷深入，于2015年《京都全球共識》明確HP胃炎為一種慢性傳染性疾病，建議對于H.pylori感染者，除非有抗衡因素（高齡、基礎(chǔ)疾病、再感染率等），否則H.pylori感染者都應(yīng)進行根除治療[2]。然而全球感染率高達50%左右，而我國感染率為40%～90%，平均感染率為59%，而目前全球共識所推薦的標準三聯(lián)療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）治愈率僅為70%左右，而一種有效的治療方案其預(yù)期效果應(yīng)高于80%，因此，就目前HP的感染率及治愈率而言，我們目前在治療HP上面臨著挑戰(zhàn)，故本文就目前抗HP具體治療策略及治療失敗原因做一概述。

1.1 治療適應(yīng)證

《京都共識》中明確推薦推薦在自然人群中進行H.pylori搜尋和篩查。對于H.pylori感染者，除非有抗衡因素（高齡、基礎(chǔ)疾病、再感染率等），否則H.pylori感染者都應(yīng)進行根除治療。鑒于我國國情，我國第五次H.pylori感染處理共識意見明確規(guī)定我國的根除適應(yīng)證。

（1）強烈推薦：①消化性潰瘍（不論是否活動和有無并發(fā)癥史）；②胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。

（2）推薦：①慢性胃炎伴消化不良癥狀；②慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛；③早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或胃次全手術(shù)切除；④長期服用質(zhì)子泵抑制劑；⑤胃癌家族史；⑥計劃長期服用非甾體抗炎藥（包括低劑量阿司匹林）；⑦不明原因的缺鐵性貧血；⑧特發(fā)性血小板減少性紫癜；⑨其他幽門螺桿菌相關(guān)性疾病（如淋巴細胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier病）；⑩證實有幽門螺桿菌感染。

1.2 治療方案

1.2.1 含克拉霉素的標準三聯(lián)療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）

該方案為既往根除HP最常用方案，因其根除率高，不良反應(yīng)少及服用方便，曾被推薦為一線治療方案，然而隨著HP對克拉霉素及甲硝唑耐藥率的增加，有薈萃分析顯示：10d標準三聯(lián)治療方案根除率為79.68%而7d標準三聯(lián)治療方案根除率為77.9%[3]，且延長療程后根除率提高有限；在Gramham的評分標準中認為根除率≥95%的方案評為優(yōu)，而＜80%的方案是不可接受的，故該方案目前已不再作為大多數(shù)地區(qū)的一線治療方案甚至已被淘汰。近年報道我國的HP原發(fā)耐藥率克拉霉素為20%～50%，甲硝唑為40%～70%，左氧氟沙星為20%～50%，且HP可對這些抗菌藥物發(fā)生二重、三重或更多重耐藥，報道的克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率＞25%，但存在地區(qū)差異[4]。故結(jié)合我國耐藥情況及目前該方案的療效，該方案已不再適用于我國。而在MaastrichtⅣ共識及臺灣共識中指出在克拉霉素低耐藥地區(qū)（＜15%）的地區(qū)該方案仍作為一線治療方案。最新的多倫多共識中推薦14d療程的三聯(lián)方案可用于已知克拉霉素耐藥率低（＜15%）或證實高局部根除（＞85%）的地區(qū)。

1.2.2 不含鉍劑四聯(lián)療法-序貫療法及伴同療法

①序貫療法（PAfollowedbyPMC）：PPI+阿莫西林（前5d），PPI+克拉霉素+甲硝唑（后5d），有薈萃分析顯示，該療法的根除率＞90%，其療效明顯優(yōu)于標準三聯(lián)療法，它可以在一定程度上克服甲硝唑及克拉霉素耐藥[5]，因此在MaastrichtIV共識中推薦為一線治療方案。但是最新的多倫多共識中推薦該方案（PAfollowedbyPMC）不作為一線治療方案，因為有研究數(shù)據(jù)表明該方案并不優(yōu)于14d三聯(lián)療法[6]。在我國，曾有研究報道：經(jīng)典序貫療法PP分析的根除率為75.2%，序貫療法未顯示優(yōu)勢，其推廣應(yīng)用價值待更廣泛臨床證實，且序貫療法較為復(fù)雜，在治療過程中需調(diào)整抗生素，容易困擾患者，故目前在我國該方案未被推薦。

②伴同療法（PAMC）：即3種抗生素（甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林）與PPI一起服用（不分先后）。目前具體療程不確定，5～14d不等。薈萃分析表明伴同療法與序貫療法根除率基本相同。因在我國尚無伴同療法的研究資料，因該方案為三種抗生素聯(lián)合用藥會增加抗菌藥物不良反應(yīng)及導(dǎo)致細菌耐藥的風(fēng)險，進而導(dǎo)致患者再次治療時所能選用的抗生素范圍縮小，故在我國未被推薦。而在最新的多倫多共識中推薦14d的不含鉍劑伴同療法（PAMC）可作為一線治療方案。

③混合治療方案：即非鉍劑四聯(lián)方案之一，也稱雙伴同治療。即：質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林（前7d），質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素和甲硝唑或替硝唑（后7d）。有報道的反向混合治療方案的ITT根除率高達93.6%，該方案與混合治療方案的方案正好相反，即：PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑（前7d），PPI+阿莫西林（后7d），就療效而言，該兩種方案均優(yōu)于標準三聯(lián)療法，在藥物依從性方面，有報道顯示混合治療方案及反向混合治療方案的藥物依從率分別為96.2%和96.8%，與標準三聯(lián)療法患者依從性相似[7]。因此該方案在一些國家和地區(qū)被采用，但在我國未被共識所推薦。

綜上所述，在我國，HP對克拉霉素及甲硝唑耐藥率＞15%的地區(qū)，經(jīng)驗治療不推薦含克拉霉素及甲硝唑的非鉍劑四聯(lián)療法，但在歐洲，該方案作為一線治療方案被一些國家推薦用于克拉霉素耐藥率＞15%的地區(qū)。

1.2.3 左氧氟沙星三聯(lián)方案[PPI+左氧氟沙星+另一種抗生素（如阿莫西林），療程7d]

該治療方法旨在以左氧氟沙星替代高耐藥率的克拉霉素，從而提高幽門螺旋桿菌根除率，然而，報道顯示我國左氧氟沙星的耐藥率高達20%～50%，因此該方案臨床根除率并不理想，有研究顯示該方案（7d）的初次治療根除率為83%，而標準三聯(lián)療法7d（PPI+阿莫西林+克拉霉素）根除率為78.2%，由此可見二者療效相當(dāng)，故該方案在我國不被推薦[8]。而在多倫多共識中推薦使用療程為14d含左氧氟沙星的三聯(lián)方案為二線治療方案。

1.2.4 鉍劑四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+任意兩種抗生素）

國外研究顯示在甲硝唑和克拉霉素高耐藥地區(qū)，含鉍劑四聯(lián)方案（14d）的根除率接近90%。國內(nèi)含鉍劑四聯(lián)方案對H.pylori的根除率亦達到90%以上[9]。該方案在國外的Maastricht-5共識和多倫多共識中統(tǒng)稱為含鉍劑的其他抗菌藥物組合，主要被推薦用于克拉霉素及甲硝唑高耐藥地區(qū)的一線治療方案。而結(jié)合我國國情及治療現(xiàn)狀，目前在第五次全國共識中明確推薦含鉍劑四聯(lián)療法被推薦為首選方法。即PPI+鉍劑+兩種抗生素，療程10d或14d。鉍劑對HP耐藥菌株可額外地增加30%～40%的根除率，不會發(fā)生耐藥，從而減少抗生素的過度使用，在我國鉍劑易獲得且價格便宜，短期使用安全性高，除黑便外無嚴重副作用。

1.2.5 三線治療方案

包括以利福平或利福布丁為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案及以細菌培養(yǎng)藥敏試驗指導(dǎo)的治療方案，但含利福平或者利福布丁的三線根除方案的不良反應(yīng)較多，因此國內(nèi)外共識大多推薦在二次治療失敗后均建議行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗指導(dǎo)治療。但在我國，最新的全國第五次共識中指出治療方案不再分一線或二線，建議盡可能將療效高的方案用于初次治療，但左氧氟沙星方案除外。初次治療失敗后可在其余方案中選一種作為補救治療措施，且補救治療需在初次治療失敗后半年進行。

1.3 HP治療的新路徑

目前聯(lián)合益生菌微生態(tài)制劑、聯(lián)合中醫(yī)中藥等治療有一定效果，為H.pylori根除治療開辟了新的路徑，但仍需更多研究證實。目前幽門螺桿菌口服重組疫苗的研究為H.pylori感染防控帶來了新的曙光。

1.4 治療失敗原因

對HP的研究已有30多年的歷史，隨著對其研究的不斷深入，目前根除HP已成為一些常見消化道疾病的重要治療措施，雖國內(nèi)外制定了很多共識以規(guī)范HP的根除治療，但HP的初次治療失敗率仍逐年升高，其影響因素繁多，現(xiàn)就目前治療幽門螺旋桿菌失敗原因做一概括。

1.4.1 HP對抗生素的耐藥

該因素為目前影響抗HP治療失敗的主要原因，隨著HP對抗生素耐藥率的增加，目前有的治療方案療效明顯下降，其中影響最大的為標準三聯(lián)療法，其根除率近10年來從88.54%下降至71.13%；有研究報道目前我國耐藥率甲硝唑為78.40%、克拉霉素為20.99%、左氧氟沙星為17.89%、阿莫西林為4.69%、阿奇霉素為18.96%、莫西沙星為12.28%、利福平為1.87%、呋喃唑酮為0%、四環(huán)素為2.54%，且存在地區(qū)差異及性別差異，甲硝唑、莫西沙星女性耐藥率分別為82.83%和15.82%，高于男性耐藥率（76.55%和9.96%）[10]。而抗生素在治療HP的方案中起著核心地位，若細菌對其耐藥，則其療效會受明顯影響，但也有研究認為，HP根除失敗與抗生素是否耐藥不完全有關(guān)，即使采用對HP均敏感的抗菌藥物，仍有部分患者根治失敗，在HP根除失敗的患者中約有50%不能用HP耐藥解釋，而是與其他原因有關(guān)[11]，濫用抗生素是抗生素耐藥的主要原因，為避免HP耐藥菌株的產(chǎn)生，在制定HP根除方案時，應(yīng)充分考慮當(dāng)?shù)乜咕幬锬退幥闆r，結(jié)合患者個體特征和既往抗生素用藥史，避免重復(fù)使用耐藥率高克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星，合理制定根除治療方案。故應(yīng)加強醫(yī)師對抗生素使用的規(guī)范學(xué)習(xí)。

1.4.2 幽門螺旋桿菌因素

該因素主要體現(xiàn)在細菌感染菌株的毒力、定植部位及細菌的負荷量及球形變等方面。HP基于毒力基因cagA和vacA的表達與否可被分為Ⅰ、Ⅱ兩型，Ⅰ型HP含有cagA和vacA基因，表達CagA和VacA蛋白；Ⅱ型HP不含cagA基因，不表達CagA和VacA蛋白，不含cagA基因的HP菌株相對于含cag A基因的HP更易對甲硝唑和氧氟沙星產(chǎn)生耐藥HP對克拉霉素耐藥性基因分型與ca-gA、vacA基因無明顯關(guān)系[12]。因此CagA陰性菌株可因耐藥而導(dǎo)致治療失?。晃竷?nèi)感染HP后，主要定植在胃竇、胃角及胃體的部位。位于胃竇部的HP易被清除，而位于胃竇與胃體交界區(qū)的HP卻未被根除，故HP感染定植部位的不同也影響治療的效果；細菌負荷量大時根除率下降[13]；HP在不利于其生長的環(huán)境中很可能轉(zhuǎn)化為對抗生素不敏感的球形?？股貙τ谏L活躍的HP具有殺傷作用，而對非生長活躍期HP并無殺傷作用。HP菌株以兩種方式存在：一種是死亡或退化的HP；一種是盡管活著，但無法再生的非活動期HP。球形變的HP菌株在停用抗生素2～4周或更長時間，將恢復(fù)其活性。因此，球形變現(xiàn)象也是HP根除治療失敗的原因之一。

1.4.3 宿主因素

該因素主要體現(xiàn)在宿主的性別、年齡、有無吸煙及飲酒、免疫狀態(tài)、依從性、宿主的基因型等方面。不同性別、年齡的抗生素耐藥率不同，導(dǎo)致根除率也不同。多個薈萃分析指出，抗HP三聯(lián)方案在女性中的根除率更低，原因可能是女性對甲硝唑的耐藥率更高從而導(dǎo)致根除率更低，而這種耐藥性的增高可能與甲硝唑在婦科疾病中的廣泛應(yīng)用有關(guān)，老年患者根除率較低，此外，不同年齡患者的HP耐藥率存在差異，有報道表明，克拉霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星和莫西沙星在40～60歲耐藥率最高，雙重耐藥和多重耐藥也是在40～60歲最高，原因可能是老年人對藥物的耐受性差、藥物相互作用多，或者老年人更容易對克拉霉素及左氧氟沙星耐藥[14]。其次患者的免疫狀態(tài)也影響療效，有研究提示，粘膜免疫功能受損，特別是白介素-4（IL-4），由Th2分泌受損，可能導(dǎo)致根除HP的失敗，而依從性則影響整個治療方案是否能如期完成。宿主基因型主要體現(xiàn)在宿主的CYP2C19基因的多態(tài)性方面，目前認為CYP2C19強代謝型是導(dǎo)致HP根除治療失敗的重要原因[15]。所以，在抗HP治療時盡量選擇受CYP2C19基因影響小或不受影響的PPI以提高HP根除率。吸煙可導(dǎo)致HP的根除率降低。原因可能有以下幾點：①吸煙可減少胃黏膜血流量，使胃黏液分泌降低，從而減低到達胃黏膜的抗菌藥物量；②吸煙可增加胃酸分泌，這些因素均可加重胃黏膜損傷，從而增加HP的易感性，導(dǎo)致HP根除率下降。有文獻報道與喝茶、飲酒、吸煙、喝咖啡的患者相比，無以上生活習(xí)慣的患者根除失敗率較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。

1.4.4 其他影響因素

目前其他影響因素繁多，比如醫(yī)患溝通不足所致患者因藥物副作用而終止治療所致療程不足而導(dǎo)致治療失敗，且患者對于HP認識及重視度不足、治療費用及藥物副作用等因素也是導(dǎo)致患者依從性差的主要原因，因此加強對患者的宣教，做到有效的醫(yī)患溝通顯得尤為重要。此外，環(huán)境因素也是原因之一，其主要影響到幽門螺旋桿菌的再感染。

綜上所述，影響根除HP的治療失敗的因素狀多，目前主要認為細菌耐藥率的增加是主要影響因素，但隨著個體化治療的提出，宿主的基因型CYP2C19多態(tài)性影響PPI制劑的療效越來越備受關(guān)注，故本文接下來就CYP2C19的基因多態(tài)性與抗HP治療的關(guān)系做具體敘述。

2 CYP2C19基因多態(tài)性與抗HP治療的關(guān)系

CYP2C19是細胞色素酶P450家族成員之一，細胞色素P450（CytochromeP450,CYP450）主要存在肝臟微粒體中，是重要的藥物代謝酶，CYP目前可分為18個家族和42個亞家族。CYP1、CYP2和CYP3三個酶亞家族在人類藥物代謝中起決定作用，負責(zé)人體內(nèi)超過98%的藥物氧化，主要由CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D、CYP2E1、及CYP3A4負責(zé)完成[16]。CYP2C19酶是細胞色素CYP450家族中的重要成員之一，在藥物相互作用及藥物副作用中起關(guān)鍵作用。盡管在人類肝臟中CYP家族中所占比例小，但它幾乎代謝目前市場上約10%的藥物，包括質(zhì)子泵抑制劑、抗抑郁藥、抗血小板藥物、抗癲癇藥物及抗瘧疾藥物，這些藥物的代謝在不同個體間存在著很大的差異，這都歸因于CYP2C19的基因多態(tài)性，一般將人群分為四個表型慢代謝型（PM）、中間型（IM）、快代謝型（EM）和超快代謝型（UM）。

CYP2C19基因具有高度變異性，迄今已鑒定出35個等位基因。UM的基因型為*1/*17、*17/*17，E M基因型均包含C Y P2C19*1基因，I M基因型為*1/*2、*1/*3,PM基因型為*2/*2、*2/*3和*3/*3，正常人群對藥物的代謝一般表現(xiàn)為EM。CYP 2C19多態(tài)性在人群分布中存在地域及種族差異。目前報道PM在不同人群中分布頻率在6%～39%[17]，在亞洲人群中，EM型及IM型居多，PM型也占有一定比例，這使得亞洲人的藥物療效存在很大差異。中國人群的CYP2C19變異主要是CYP 2C19*2和CYP2C19*3兩型，因CYP2C19*3的存在，故使PM在中國人中的分布較高，其分布率高達15%～17%，CYP2C19*17在地中海-南歐和中東地區(qū)比在東亞更常見，分別為42和24倍（兩者均為P=0.001）[18]，而瑞典人及埃塞俄比亞人的頻率為18%，中國人頻率為4%。質(zhì)子泵抑制劑是臨床常用抑酸藥物，也是抗HP治療方案中的基礎(chǔ)用藥，且其地位遠不低于抗生素，臨床上常用的PPI制劑受CYP2C19基因的影響不同。PPI的血漿水平和酸抑制作用依賴于CYP2C19基因型狀態(tài)，PPI藥代動力學(xué)和藥物動力學(xué)的基因型依賴性差異反過來反應(yīng)以PPI為基礎(chǔ)的治療幽門螺旋桿菌感染和胃食管反流病的治療結(jié)果。就PPI代謝途徑而言，奧美拉唑主要通過CYP2C19代謝生成5-羥基奧美拉唑，其次經(jīng)過CYP3A代謝，蘭索拉唑與泮托拉唑也主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A代謝，因此該三種PPI藥物受CYP2C19基因多態(tài)性影響較大，具體表現(xiàn)為EM型者對這三類藥物代謝較快，故PPI的抑酸作用EM型者低于PM型者；埃索美拉唑的代謝途徑與奧美拉唑的基本一致，但因其5-甲基的羥化速率比奧美拉唑慢，故首過效應(yīng)降低導(dǎo)致其清除率下降，從而使該藥生物利用度和血藥濃度高，因此，埃索美拉唑的抑酸作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響；雷貝拉唑主要是經(jīng)非酶代謝，只有少部分經(jīng)CYP2C19和CYP3A代謝，故雷貝拉唑的抑酸作用受CYP2C19基因影響較小。有研究報道CYP2C19基因型對艾普拉唑的代謝沒影響[19]。而在使用蘭索拉唑研究中，觀察到胃內(nèi)pH值有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。平均24h胃內(nèi)p H值在PM組中最高，其次是IM和RM組。類似的，維持在胃內(nèi)pH＜4的時間在PMs中最長，其次是IMs和RMs，提示蘭索拉唑的抑酸效果與CYP2C19的基因表型密切相關(guān)。

PPI制劑在根除HP治療方案中的主要作用是改變胃內(nèi)pH值，以使抗生素達到最大殺菌及抑菌作用。因為在根除治療方案中抗生素多屬于依賴性抗生素，其抗菌活性在酸性環(huán)境下降低，需要在胃液pH＞5的條件下方能有效發(fā)揮抑菌和殺菌效用。故在聯(lián)合方案中PPI的抑酸強度及其作用的穩(wěn)定性直接影響幽門螺桿菌的根除結(jié)果。CYP2C19基因多態(tài)性對第2代PPI藥物所起的代謝影響小于第1代PPI藥物[20]。因此選用CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI制劑有利于提高治愈率，減少再次治療及降低耐藥率的發(fā)生。但有研究表明：在三聯(lián)療法中奧美拉唑與雷貝拉唑的療效不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[21]，但這種類似報道為數(shù)不多，大多研究均認為PPI的代謝受CYP2C19的影響較大，結(jié)合目前個體化治療的提出，故在CYP2C19基因型指導(dǎo)的精準治療逐漸得到認可，且目前有新的檢測方法被推薦用于臨床，這項測試可有助于PPI治療的個體化。該方法為13C泮托拉唑呼氣試驗，其有助于快速（60min內(nèi)）估計CYP2C19的活性和表型，并且能夠預(yù)測PPI的藥效，如蘭索拉唑[22]。

綜上所述，在有條件的地方可以檢測CYP2C19基因型以指導(dǎo)用藥選擇，慢代謝型可選用一代和二代PPI，若為快代謝型及中間代謝型則選用第二代PPI以提高療效，在無條件檢測基因型的地方可選用第二代PPI以減少CYP2C19基因多態(tài)性的影響，以達到個體化治療，提高療效，減少耐藥產(chǎn)生。