妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制和最新研究進(jìn)展

馬寧，朱永寧

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000）

0 引言

妊娠合并糖尿病包括兩種情況，一種為妊娠前已確診患糖尿病，稱“糖尿病合并妊娠”(PGDM)；另一種為妊娠前糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退、但直到妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病，又稱為“妊娠期糖尿病”(GDM)，且20 %-50 %在產(chǎn)后發(fā)展為2型糖尿病糖尿病。根據(jù)2014 年中國妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，GDM 在中國地區(qū)的發(fā)病率在17.5 % -18 %。[1]根據(jù)國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，GDM 發(fā)病率高達(dá)全球妊娠婦女的17.8 %[2]。近年有明顯增高趨勢。妊娠合并糖尿病90 %以上都是GDM,盡管部分患者可以在產(chǎn)后恢復(fù)至正常糖代謝水平，但其將來患II 型糖尿病機(jī)會增加[3]。GDM 孕婦的臨床經(jīng)過十分復(fù)雜，母子都有風(fēng)險，患病孕婦以及胎兒、新生兒會伴發(fā)各種并發(fā)癥，甚至失去生命。此類疾病對我國婦女兒童的健康狀態(tài)造成很大影響。因此，深入研究此病的發(fā)病機(jī)制，并合理的提出防治方案就尤為重要。本文主要對妊娠期糖尿病發(fā)病機(jī)制以及防治進(jìn)展作綜述，如下文。

1 發(fā)病機(jī)制

GDM 是多種因素導(dǎo)致的疾病。經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為，妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機(jī)體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗且胰島素分泌相對不足引起GDM；目前多種研究表明認(rèn)為，GDM 的發(fā)病機(jī)制包括遺傳因素、炎性因子參與、脂肪因子參與、氧化應(yīng)激等[4]。

1.1 遺傳基因

相關(guān)研究報道顯示，糖尿病家族史是妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險因素。國內(nèi)研究表明，妊娠期糖尿病患者糖尿病家族史多于正常妊娠孕婦，提示GDM可能與遺傳性有關(guān)[5]。下面簡述GDM 與尾加壓素Ⅱ（UTS2）、轉(zhuǎn)錄因子7 類似物、葡萄糖激酶(GCK)基因-259 的關(guān)系。

尾加壓素Ⅱ（UTS2）是一種血管活性肽物質(zhì)，其基因的rs228648 位點(diǎn)具有多態(tài)性多態(tài)性。這種多態(tài)性會影響胰島素的合成和分泌,或影響胰島素敏感性從而導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而引發(fā)GDM。G/G 基因型可能是GDM 的易感基因；UTS2 基因G/G 基因型與GDM 患者IR 的發(fā)生有關(guān)[6]。

研究發(fā)現(xiàn)D M 的發(fā)病與轉(zhuǎn)錄因子7 類似物2（TCF7L2）基因的一個位點(diǎn)rs7903146 C ＞T顯著相關(guān)性，C等位基因攜帶者GDM 病風(fēng)險明顯降低，C等位基因可能是預(yù)防GDM 發(fā)生的保護(hù)性遺傳因素，T等位基因是 GDM 的風(fēng)險等位基因[7]。

李偉等人則發(fā)現(xiàn)，孕葡萄糖激酶(GCK)基因-259位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)病亦有關(guān)系。GCK 基因259(A※T)變異可提高其患GDM 的可能性,其多態(tài)性可能是通過影響胰島素的合成和分泌從而引發(fā)GDM[8]。

這些研究均可以表明遺傳基因在GDM 的發(fā)生機(jī)制中起到重要作用。

1.2 炎癥因子與脂肪細(xì)胞因子

越來越多的研究顯示，妊娠期糖尿病與患者的細(xì)胞因子水平變化之間具有密切聯(lián)系。

1.2.1 炎癥因子

眾所周知，妊娠期胎盤可產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、纖溶酶原激活物抑制劑1型（PAI-1）和脂聯(lián)素等。IL-6 被認(rèn)為是介導(dǎo)低度慢性炎癥與胰島素抵抗的炎性細(xì)胞因子，朱自強(qiáng)等人研究發(fā)現(xiàn)患有GDM 的實(shí)驗(yàn)組產(chǎn)婦母體血清內(nèi)脂素水平明顯低于不患有GDM 對照組，而白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；在校正孕婦年齡和孕前BMI 后，兩組差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)?？芍狦DM 孕婦內(nèi)IL-6 和TNF-α 水平存在異常變化,這可能與GDM 及孕婦分娩后的代謝綜合征和2 型糖尿病的發(fā)生有關(guān)[9]。劉沖等人發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者超敏C 反應(yīng)蛋白水平（hs-CRP）、糖化血紅蛋白水平（HbA1c）均會升高，對胰島素的敏感性下降，檢測hs-CRP 水平在妊娠期糖尿病診斷上有一定的價值。

1.2.2 脂肪細(xì)胞因子

妊娠早期或中期的脂聯(lián)素水平低于非GDM 婦女，而瘦素水平則高于非GDM 婦女[10]。高艷青等人認(rèn)為瘦素參與了胰島素抵抗，隨著瘦素水平升高，瘦素與胰島素之間的平衡遭到破壞，妊娠期糖尿病的病情將會進(jìn)一步惡化。因此在孕期監(jiān)測瘦素的水平，可助預(yù)測GDM 的發(fā)病，或評估GDM 的嚴(yán)重程度[11]。國外研究表明，脂聯(lián)素（APN）與IR 有高度負(fù)相關(guān)，低APN 水平的妊娠期孕婦患GDM 的風(fēng)險將會增加，并認(rèn)為APN 可作為妊娠糖尿病的保護(hù)因子之一[12]。

1.3 胰島素抵抗

經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素抵抗（IR）是GDM 發(fā)病機(jī)制之一。妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機(jī)體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗且胰島素分泌相對不足引起GDM。IR 產(chǎn)生的原因尚未明確，蔣惠玲等人認(rèn)為妊娠期糖尿病患者炎癥因子、氧化應(yīng)激水平與胰島素抵抗均有密切相關(guān)[13]，鄧瓊等人發(fā)現(xiàn)，甲亢與GDM 患者胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān),甲亢可能參與妊娠期糖尿病的發(fā)生[14]。在妊娠期間，孕婦胎盤分泌的泌乳素、雌激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素等會加重IR，進(jìn)而導(dǎo)致高糖毒性損傷胰島β 細(xì)胞。妊娠期胰島素的需要量較非妊娠婦女明顯增加，因此妊娠婦女更易因胰島素缺乏而患GDM[15]。另外，楊慧霞等人提出，GDM 孕婦在妊娠期較正常孕婦來說，胰島素抵抗更加嚴(yán)重，雖然受損的胰島β 細(xì)胞依舊會發(fā)生代償，但此時的代償性分泌增加無法滿足胰島素抵抗增加的需求。他們認(rèn)為，IR 在GDM 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并指出：GDM 患者產(chǎn)后仍舊會伴隨慢性IR，孕期受損的胰島β 細(xì)胞功能逐漸下降，最終發(fā)展為2 型糖尿病[16]。

1.4 氧化應(yīng)激

國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)GDM 患者中存在明顯的氧化應(yīng)激失衡，輕者導(dǎo)致胎盤血管損傷，重者導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。目前有研究顯示：在高血糖發(fā)生后，糖基化終末產(chǎn)物的途徑被激活，誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈中的氧自由基生成過量，并與高血糖聯(lián)合導(dǎo)致血管損傷，這些病理改變是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的重要基礎(chǔ)和生化機(jī)制[17]。田藝等測取正常產(chǎn)婦和GDM 產(chǎn)婦的兩組胎盤組織氧化應(yīng)激指標(biāo)含量，并比較其差異，結(jié)果顯示，與正常對照組比較,GDM 組胎盤碾磨液中LPO（氧化應(yīng)激產(chǎn)物）的含量較高，抗氧化物如：GST、CAT、SOD，含量較低，此結(jié)果證實(shí)GDM 患者存在氧化應(yīng)激反應(yīng)。除此之外，他們經(jīng)Pearson 檢驗(yàn)證實(shí)GDM 全身氧化應(yīng)激反應(yīng)還可能會導(dǎo)致GLUT-1基因的表達(dá)產(chǎn)物減少、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)異常[18]，此種反應(yīng)可能與GDM 的發(fā)生有關(guān)。Cristina 等人研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫酶對GDM 的發(fā)生有保護(hù)作用，LPO 可能是GDM 發(fā)病的危險因素。Cristina 還認(rèn)為，GDM 婦女的氧化應(yīng)激增加，抗氧化防御能力下降[19]。氧化應(yīng)激反應(yīng)在GDM 患者的發(fā)病機(jī)制或妊娠過程中可能具有相當(dāng)大的臨床意義。

2 妊娠期糖尿病的防治

妊娠期糖尿病對母兒的影響很大，如果不能積極預(yù)防合理治療，很有可能導(dǎo)致孕婦代謝紊亂、羊水過多，胎兒窘迫、巨大、畸形，胚胎發(fā)育異常甚至流產(chǎn)。根據(jù)我國現(xiàn)狀來看，一方面糖尿病漏診率較高，另一方面隨著二孩政策的全面放開，肥胖、高齡、或有GDM 妊娠史等高危孕婦比例會越來越大，盡早防治迫在眉睫。提醒廣大孕婦及家屬一定要重視妊娠期糖尿病的防治，醫(yī)師更要為孕產(chǎn)婦負(fù)責(zé)，監(jiān)督其進(jìn)行早期的診斷與治療,并為其制定合理有效的防止對策。下文對妊娠期糖尿病的最新防治措施進(jìn)行整理并分析。

2.1 高劑量維生素D 防治

Rajesh 等人研究發(fā)現(xiàn)，重度25(OH)維生素D 缺乏是妊娠期糖尿病的危險因素之一，妊娠中期嚴(yán)重缺乏維生素D 與GDM 發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[20]。國內(nèi)相關(guān)研究顯示，單次維生素D 負(fù)荷劑量治療可有效降低肥胖孕婦GDM 的發(fā)生率。周海仙等認(rèn)為，VD 可能具有調(diào)節(jié)肥胖患者的體脂分布,降低IR 的功效[21]。醫(yī)師可以此作為參考，給孕婦孕期積極補(bǔ)充維生素D。

2.2 糖尿病篩查，盡早診斷

張燁等人的研究結(jié)果顯示,GDM 篩查的適宜時間約為24-36 周[22]。臨床表現(xiàn)不夠典型，75g 葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）是主要的診斷方法，而孕早期糖尿病的篩查標(biāo)準(zhǔn)尚未明確[23]。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)妊娠期血糖的監(jiān)測，督促孕婦及早進(jìn)行葡萄糖篩查，及時診斷GDM。再將確診孕婦列入特殊管理，建立高危產(chǎn)婦醫(yī)療檔案，規(guī)范產(chǎn)前檢查?；鶎俞t(yī)院應(yīng)積極開展社區(qū)性的糖尿病教育，并對肥胖、高齡、或有GDM 妊娠史的高危孕婦進(jìn)行科普和督促。

2.3 合理飲食，營養(yǎng)指導(dǎo)

孕婦應(yīng)該合理搭配飲食，確保各種營養(yǎng)的均衡，逐漸養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。醫(yī)療機(jī)構(gòu)通關(guān)宣傳教育，提高孕婦對該疾病的認(rèn)識，對患者飲食營養(yǎng)的搭配進(jìn)行指導(dǎo)。營養(yǎng)搭配原則可以依照：脂肪占25 %-30 %、蛋白質(zhì)占15 %-20 %、碳水化合物占50 %-60 %的營養(yǎng)構(gòu)成，督促孕產(chǎn)婦合理的攝入營養(yǎng)[24]。醫(yī)師在指導(dǎo)患者控制飲食時，不僅要避免矯枉過正，過度遵循原則而影響生活質(zhì)量，也確保營養(yǎng)均衡，保證同時滿足母體和胎兒的營養(yǎng)與能量支持，避免饑餓性酮癥酸中毒或低血糖等情況的發(fā)生。

2.4 運(yùn)動防治

近年來的研究顯示，運(yùn)動可能作用于GDM 的發(fā)生與防治。但運(yùn)動相關(guān)的研究樣本含量較少、運(yùn)動方式及強(qiáng)度的界定存在差異不足。Tomic 等人對克羅地亞某社區(qū)的334 名孕婦的進(jìn)行試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，在妊娠期間每周進(jìn)行3 次中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動的孕婦罹患GDM及生產(chǎn)巨型胎兒的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對照組孕婦[25]。但Stafne 等人研究了855 位挪威孕婦，結(jié)果表明GDM 與妊娠期運(yùn)動無關(guān)聯(lián)，原因可能是干預(yù)組孕婦的運(yùn)動情況難以掌控，且對照組的依從性也較低[26]。目前運(yùn)動防治GDM 的研究不多，隨著科學(xué)進(jìn)步會逐步開展更多地區(qū)，更多人種，更大樣本量的研究，探究GDM 發(fā)病率能否靠運(yùn)動降低。

2.5 中醫(yī)防治

中醫(yī)學(xué)對于“消渴”認(rèn)識非常早，對妊娠期糖尿病也有獨(dú)特見解和治療方法。GDM 患者可以適當(dāng)?shù)膽?yīng)用中醫(yī)輔助治療，以有效控制血糖，改善妊娠結(jié)局，保證母嬰健康[27]。世界上最早提出依調(diào)節(jié)飲食干預(yù)治療本病是藥王孫思邈。他提出“慎者有三，一飲酒、二房事、三咸食及面”，如果飲食放縱不節(jié)，則會“縱有金丹亦不可救”。在治療上，中醫(yī)學(xué)主張治病與安胎齊重，并辨證考慮到孕婦的體質(zhì)因素，將中醫(yī)體質(zhì)學(xué)應(yīng)用于孕婦、產(chǎn)婦，對易患GDM 的個體(如痰濕體質(zhì)者)進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)辨識及醫(yī)療保健，根據(jù)體質(zhì)的類型特異性的指導(dǎo)飲食及干預(yù)生活方式。這對降低GDM 的發(fā)病率，改善母嬰結(jié)局有重要意義。

3 小結(jié)

目前，GDM 深入研究依然在逐步深入。據(jù)許多研究結(jié)果顯示，GDM 代謝異常與遺傳基因、炎性因子、脂肪細(xì)胞因子及胰島素抵抗都有相關(guān)性，但這些因素之間的相關(guān)性并不明確。對于妊娠期糖尿病的預(yù)防，國內(nèi)外就疾病篩查、飲食管理、中醫(yī)藥防治、維生素D 防治等進(jìn)行了闡述?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，我們對GDM 發(fā)病機(jī)制的研究也會日益深入，這會為早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防GDM、后期采取臨床措施提供全面理論依據(jù)，從而對GDM 的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行控制，以此更好改善母嬰結(jié)局，保衛(wèi)我國婦女兒童的健康。