《科學(xué)》2018年度十大科學(xué)突破

編譯 方陵生

處于早期發(fā)育階段的斑馬魚胚胎。熒光標(biāo)記突出顯示了決定成熟細(xì)胞類型的基因表達(dá)

新技術(shù)追蹤細(xì)胞發(fā)育細(xì)節(jié)

科學(xué)家正在通過三種新技術(shù)追蹤胚胎發(fā)育令人驚訝的細(xì)節(jié)。

從被稱為“醫(yī)學(xué)之父”的希臘名醫(yī)希波克拉底的時(shí)代開始，生物學(xué)家就為一個(gè)細(xì)胞是如何發(fā)育成為擁有多個(gè)器官和數(shù)十億細(xì)胞的成年動(dòng)物而感到非常神奇和困惑。古希臘生物學(xué)家曾認(rèn)為，是母親呼吸時(shí)的濕氣幫助細(xì)胞成長為嬰兒，但現(xiàn)在我們知道，是DNA導(dǎo)致了細(xì)胞的增殖和分化過程。正如弦樂、銅管樂器、打擊樂和木管樂器要依據(jù)樂譜來合奏一曲交響樂一樣，如今多種生物技術(shù)正在揭示單個(gè)細(xì)胞是如何協(xié)同合奏出這樣的“交響曲”的，包括基因會(huì)在何時(shí)開啟，并如何提示細(xì)胞發(fā)揮它們各自的專門功能等等，通過各種新技術(shù)，科學(xué)家能夠跟蹤生物體和器官隨著時(shí)間推移的變化，觀察一個(gè)個(gè)細(xì)胞成長發(fā)育過程中的驚人細(xì)節(jié)。

推動(dòng)這些進(jìn)展的多項(xiàng)技術(shù)包括從活的生物體中分離出數(shù)千個(gè)完整細(xì)胞，對(duì)每個(gè)細(xì)胞中表達(dá)出來的遺傳物質(zhì)進(jìn)行有效測(cè)序，通過計(jì)算機(jī)技術(shù)或?qū)?xì)胞進(jìn)行標(biāo)記來重建它們?cè)诳臻g和時(shí)間上的聯(lián)系。這三項(xiàng)技術(shù)“將改變未來十年的研究”，德國柏林馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心系統(tǒng)生物學(xué)家尼古拉斯·拉耶威斯基（Nikolaus Rajewsky）說道。

正是通過這種被稱為單細(xì)胞測(cè)序（single-cell RNA-seq）的技術(shù)組合，細(xì)胞發(fā)育在過去幾年里取得了顯著的研究進(jìn)展，并且于2017年出現(xiàn)了一個(gè)重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，當(dāng)時(shí)有兩組研究人員的研究表明，這項(xiàng)技術(shù)可發(fā)展到足以追蹤細(xì)胞的早期發(fā)育。其中一組使用單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)，對(duì)從果蠅胚胎中一次性提取的8 000個(gè)細(xì)胞的基因活性進(jìn)行了測(cè)量；大約在同一時(shí)候，另一個(gè)研究小組對(duì)秀麗隱桿線蟲幼蟲的5萬個(gè)細(xì)胞的基因活性進(jìn)行了分析。研究數(shù)據(jù)表明，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，可引導(dǎo)細(xì)胞分化為特定的類型。

2018年，研究人員對(duì)脊椎動(dòng)物胚胎進(jìn)行了更廣泛的分析。通過使用各種復(fù)雜的計(jì)算方法，他們將不同發(fā)育時(shí)間點(diǎn)采集的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，揭示決定這些更復(fù)雜生物體形成不同細(xì)胞類型的一系列基因開啟和基因關(guān)閉過程。一項(xiàng)研究揭示了斑馬魚的一個(gè)受精卵是如何形成25種不同類型細(xì)胞的，另一項(xiàng)研究對(duì)青蛙器官形成早期階段的發(fā)育過程進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞開始專門化的時(shí)間比之前所認(rèn)為的更早?！巴ㄟ^這些技術(shù)，解答了胚胎學(xué)中的一些基本問題?！惫鸫髮W(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家倫納德·佐恩（Leonard Zon）說道。

由于細(xì)胞必須從生物體中取出才能進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，僅憑這項(xiàng)技術(shù)是無法顯示細(xì)胞是如何與相鄰細(xì)胞相互作用或識(shí)別細(xì)胞后代的，但結(jié)合了將標(biāo)記物植入早期胚胎細(xì)胞的技術(shù)，研究人員如今可以追蹤活的生物體中的細(xì)胞及其后代的發(fā)育過程。一個(gè)研究小組成功地為早期胚胎基因中的各種遺傳元素標(biāo)上了不同顏色的熒光標(biāo)記，這些熒光標(biāo)記會(huì)隨機(jī)進(jìn)入細(xì)胞，為每個(gè)細(xì)胞譜系賦予不同的顏色。其他研究小組利用CRISPR基因編輯技術(shù)，用獨(dú)特的條形碼標(biāo)識(shí)符為單個(gè)細(xì)胞基因組做上標(biāo)記，這些標(biāo)識(shí)會(huì)傳遞給它們所有的后代?；蚓庉嬁梢栽诒Ａ粼型蛔兊耐瑫r(shí)，在子代細(xì)胞中產(chǎn)生新的突變，科學(xué)家能夠跟蹤譜系分支和新的細(xì)胞類型形成的整個(gè)過程。

通過將這些技術(shù)與單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)相結(jié)合，研究人員可以在監(jiān)測(cè)單個(gè)細(xì)胞行為的同時(shí)，觀察它們是如何融入生物體生長發(fā)育和構(gòu)架演變展開過程的。利用這種方法，一個(gè)研究小組確定了斑馬魚大腦中100多種細(xì)胞類型之間的關(guān)系。研究人員使用CRISPR基因編輯技術(shù)標(biāo)記早期胚胎細(xì)胞，分離出處于不同時(shí)間點(diǎn)的6萬個(gè)細(xì)胞，然后對(duì)它們進(jìn)行測(cè)序，跟蹤斑馬魚胚胎發(fā)育過程中的基因活性。

其他研究小組也在應(yīng)用類似的技術(shù)追蹤器官、四肢或其他組織的發(fā)育過程，以及在這個(gè)過程中是如何出錯(cuò)并導(dǎo)致畸形或疾病的。

雖然這些技術(shù)不能直接用于人類胚胎發(fā)育的研究，但研究人員正在將其應(yīng)用于人體組織和器官單個(gè)細(xì)胞基因活性的研究，并對(duì)細(xì)胞類型的特征進(jìn)行描述?！叭梭w細(xì)胞圖譜”（Human Cell Atlas）計(jì)劃在過去兩年里一直致力于人體細(xì)胞的研究，識(shí)別每一種人體細(xì)胞類型，每一種類型在人體中的位置，以及這些細(xì)胞在形成組織和器官過程中的協(xié)同作用。目前，一項(xiàng)研究已識(shí)別出大部分腎臟細(xì)胞類型，包括那些容易癌變的細(xì)胞類型。另一項(xiàng)研究揭示了妊娠過程中母體和胎兒細(xì)胞之間的相互作用。歐洲53家研究機(jī)構(gòu)和60家公司組成了一個(gè)名為“Life Time consortium”的組織，該組織提議利用單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)進(jìn)行多個(gè)方向的研究，以進(jìn)一步理解隨著機(jī)體組織向癌癥、糖尿病和其他疾病發(fā)展的過程中，一個(gè)接一個(gè)的細(xì)胞究竟發(fā)生了什么。

關(guān)于細(xì)胞發(fā)育和疾病形成過程的“高分辨率影片”將越來越引人矚目，網(wǎng)上發(fā)表的一些研究論文所涉已擴(kuò)展到越來越復(fù)雜的生物體。研究人員希望未來能將單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)與新的顯微鏡技術(shù)結(jié)合起來，以更細(xì)致地觀察到每個(gè)細(xì)胞中獨(dú)特分子的活動(dòng)情況，以及鄰近細(xì)胞的影響等。

單細(xì)胞革命方興未艾，未來令人充滿期待。

來自遙遠(yuǎn)星系的信使

來自遙遠(yuǎn)宇宙的信使加入了望遠(yuǎn)鏡收集到光子的行列中，揭示了光所不能顯示的東西，但這樣的信使很罕見。“多信使天體物理學(xué)”始于被稱為宇宙射線和引力波的高速粒子，這些粒子導(dǎo)致產(chǎn)生的時(shí)空漣漪，于2015年首次被探測(cè)到，并被《科學(xué)》雜志列為2016年度突破之首。2018年，另一個(gè)信使加入了這個(gè)行列：中微子，一種微小的、非常難以探測(cè)到的幾乎沒有質(zhì)量的粒子。

中微子是星系外“將要消失的小精靈”，需要通過安置在南極地底下深處的光探測(cè)器來捕捉和記錄中微子觸發(fā)的微弱閃光——非常罕見的一種閃光，這個(gè)被稱為冰立方的巨大探測(cè)器以前記錄到許多中微子，其中一些來自銀河系之外，但沒有一個(gè)能確定其來自宇宙何處，2017年9月22日，一個(gè)中微子與冰中的一個(gè)原子核相撞，光傳感器確定了它所來自的方向。

幾天后，美國宇航局（NASA）的費(fèi)米伽馬射線太空望遠(yuǎn)鏡在中微子來自的方向發(fā)現(xiàn)了一種被稱為耀變體的強(qiáng)光源。耀變體是一個(gè)以超大質(zhì)量黑洞為中心的星系的中心，它通過重力加熱環(huán)繞它旋轉(zhuǎn)的氣體，導(dǎo)致其星際物質(zhì)發(fā)出明亮的光芒，并從極度混亂的大漩渦中向外噴射粒子流。

研究人員可以肯定，探測(cè)到的爆發(fā)的耀變體正是中微子的來源，這是中微子望遠(yuǎn)鏡首次發(fā)現(xiàn)的銀河系外的中微子來源，這一發(fā)現(xiàn)不僅僅是證明了中微子的來源，產(chǎn)生伽馬射線和中微子的耀變體也可能產(chǎn)生其他高能粒子，比如質(zhì)子。這些超高能量的宇宙射線不時(shí)地轟擊地球，但它們的來源一直成謎，現(xiàn)在，耀變體是最有可能的推測(cè)對(duì)象。

冰立方體團(tuán)隊(duì)正在等待更多稍縱即逝的銀河系外信使的駕臨，在迎來了這第一個(gè)星系外訪客之后，該團(tuán)隊(duì)正在為部署一個(gè)體積是當(dāng)前冰立方體10倍的探測(cè)器做準(zhǔn)備。

確定分子結(jié)構(gòu)變得更簡單易行

電子顯微鏡載片上看到的分子結(jié)構(gòu)。如今科學(xué)家可以利用微米大小的晶體（黑色）來確定分子結(jié)構(gòu)

2018年10月，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)表論文，公布了一種可在短短幾分鐘內(nèi)確定有機(jī)小分子化合物結(jié)構(gòu)的方法，傳統(tǒng)方法需要幾天、數(shù)周甚至好幾個(gè)月的時(shí)間。

幾十年來，繪制分子圖譜的標(biāo)準(zhǔn)方法一直是利用一項(xiàng)被稱為X射線晶體學(xué)的技術(shù)，先將一束X射線射向含有數(shù)百萬個(gè)向同一個(gè)方向排列分子拷貝的晶體，然后，研究人員通過跟蹤X射線從晶體上反彈的路徑，識(shí)別單個(gè)原子以及在分子中的位置。分子結(jié)構(gòu)對(duì)于理解生物分子的行為以及藥物與它們的相互作用，其價(jià)值是無可估量的，但這項(xiàng)技術(shù)需要讓晶體生長至一粒沙子的大小，對(duì)于一些物質(zhì)來說，這可能是一個(gè)很大的障礙。

近年來，研究人員改進(jìn)了衍射技術(shù)，用電子束代替X射線。電子束對(duì)準(zhǔn)目標(biāo)生物分子的片狀二維晶體，通常是蛋白質(zhì)。但在某些情況下，這些薄片會(huì)相互疊加在一起，形成一種三維晶體，普通的電子衍射對(duì)這樣的晶體不起作用。

兩個(gè)研究小組——一個(gè)來自美國，另一個(gè)來自德國和瑞士——發(fā)現(xiàn)他們可以使用這種意外產(chǎn)生的晶體，他們向旋轉(zhuǎn)臺(tái)上一個(gè)微小的3D晶體發(fā)射了一束電子束，跟蹤衍射模式如何隨著每一個(gè)微小的旋轉(zhuǎn)發(fā)生的變化，利用這項(xiàng)技術(shù)可在幾分鐘內(nèi)生成分子結(jié)構(gòu)圖，而其所需要的微小晶體只有X射線所需大小的十億分之一。

這項(xiàng)新技術(shù)非常適合繪制一些小分子的結(jié)構(gòu)圖譜，如激素和潛在的藥物，對(duì)從新藥發(fā)現(xiàn)與合成，到設(shè)計(jì)用于研究和跟蹤疾病的分子探針等都將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

冰河時(shí)代小行星撞擊對(duì)地球氣候的影響

這顆小行星像核彈一樣猛烈撞擊格陵蘭島西北部，瞬間將巖石蒸發(fā)，產(chǎn)生的沖擊波波及整個(gè)北極地區(qū)，在地球上留下一個(gè)巨大的“疤痕”：一個(gè)被稱為海華沙的31公里寬的撞擊坑。飛機(jī)雷達(dá)在1公里厚的冰層下發(fā)現(xiàn)了這個(gè)撞擊坑，2018年11月科學(xué)家報(bào)告了這一驚人發(fā)現(xiàn)。

海華沙是地球上最大的25個(gè)隕石坑之一，盡管其威力不能與6 600萬年前殺死恐龍的?？颂K魯伯隕石坑相比，但海華沙隕石的撞擊可能對(duì)全球氣候產(chǎn)生了很大影響，撞擊導(dǎo)致大量冰雪融化后涌入北大西洋，阻止了給歐洲西北部帶來溫暖的洋流傳送帶，導(dǎo)致氣溫驟降。

雷達(dá)圖像顯示海華沙隕石坑可以是比較新的，可追溯至10萬年前。隕石坑深層冰層的擾動(dòng)跡象表明，最近估計(jì)時(shí)間可能在1.3萬年前，這次撞擊與新仙女木事件可能有所聯(lián)系，即上一個(gè)冰河時(shí)代解凍期持續(xù)升溫過程中的一次突然降溫，持續(xù)了千年之久的一次全球降溫事件。

這次撞擊的具體時(shí)間一直未能確定。格陵蘭島其他地方記錄了過去10萬年歷史的冰芯樣本未能發(fā)現(xiàn)小行星撞擊留下的碎片。確切答案將取決于更多艱苦卓絕的工作，包括對(duì)冰層下的微小礦物晶體中的放射性年代進(jìn)行普遍廣泛的測(cè)量等。

如果借此能證明海華沙隕石撞擊確實(shí)發(fā)生在13 000年前，那么這一事件與人類橫掃新大陸、追逐北美乳齒象的時(shí)期相吻合。可以想象得到，當(dāng)時(shí)的人類仰望天空中灼熱的白色球體發(fā)出比太陽還要亮四倍的耀眼光芒時(shí)，會(huì)是如何的震驚。

小行星碎片落向格陵蘭島的計(jì)算機(jī)可視化圖像

科學(xué)界性騷擾現(xiàn)象引起關(guān)注

2018年6月，美國國家科學(xué)院、工程院和醫(yī)學(xué)院發(fā)布了一份具有里程碑意義的報(bào)告，內(nèi)容涉及科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)對(duì)女性的性騷擾，這份報(bào)告或?qū)⒊蔀橐粋€(gè)分水嶺。根據(jù)來自兩所大型高校系統(tǒng)的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，該研究得出結(jié)論稱，超過50%的女性教職員工和20%至50%的女性學(xué)生，其職業(yè)生涯的不同階段和所從事的不同的科研領(lǐng)域，都曾遭受過性騷擾，包括最普遍的形式——言語和非言語的性別歧視和敵意：遭到貶低，而不是受到引誘。多個(gè)研究機(jī)構(gòu)對(duì)此采取了相應(yīng)的行動(dòng)。

一些研究機(jī)構(gòu)在新聞事件曝光或受騷擾學(xué)生和員工提起正式訴訟的推動(dòng)之下，有多位知名科學(xué)家在經(jīng)調(diào)查證實(shí)了對(duì)其不當(dāng)行為的指控后，被解雇或迫使其離開其所在的研究機(jī)構(gòu)，另外一些研究宣布了關(guān)于這方面的一些政策變化。

9月，美國國家科學(xué)基金會(huì)（NSF）主任弗朗西·科爾多瓦（France C ó rdova）表示，在基金受助人接受性騷擾調(diào)查或者被發(fā)現(xiàn)犯有性騷擾罪期間，高校必須向資助者說明此人何時(shí)被暫停工作。同時(shí)，受調(diào)查者要接受來自NSF的“有針對(duì)性的嚴(yán)重后果”。

為社會(huì)未能保護(hù)性騷擾受害者而感到悲哀的科爾多瓦宣稱，“這種對(duì)性騷擾極為忽視的現(xiàn)狀必須結(jié)束?！蓖?，美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）通過了一項(xiàng)政策，根據(jù)這項(xiàng)政策，被證實(shí)為性騷擾者的美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)會(huì)員將被剝奪終身榮譽(yù)。2018年5月，美國國家研究院承諾將研究如何剝奪那些已被證明有騷擾行為者的顯赫地位。

科學(xué)界對(duì)性騷擾的報(bào)道一直很少，而且基本上是被忽視的一個(gè)問題，但有跡象表明，這種情況將有所改變

對(duì)于批評(píng)者來說，改革的步伐還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠快。如范德堡大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家貝薩恩·麥克勞林（BethAnn McLaughlin）指出，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）不要求大學(xué)報(bào)告因性騷擾而接受調(diào)查的受資助人，甚至不要求大學(xué)對(duì)其進(jìn)行紀(jì)律處分。麥克勞林在一次公開演講之前靜默了46秒鐘，她用這段靜默時(shí)間“紀(jì)念從我們的領(lǐng)域內(nèi)被趕出的數(shù)百名女性”。她在演講中還指出，NIH每年向科學(xué)家和醫(yī)生提供資金，卻不詢問他們是否違反了1972年提出的禁止性騷擾學(xué)生的相關(guān)法律條款。

發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)古人類“混血兒”

一塊來自一位生活在5萬多年前女性的骨頭碎片揭示了兩種已滅絕古人類之間的驚人聯(lián)系。2012年在西伯利亞的一個(gè)洞穴中發(fā)現(xiàn)的這塊骨頭中提取的古代DNA顯示，這名女子的母親是尼安德特人，父親是丹尼索瓦人。

在俄羅斯丹尼索瓦山谷的一個(gè)洞穴里發(fā)現(xiàn)的一塊骨頭碎片

德國萊比錫馬克斯·普朗克進(jìn)化人類學(xué)研究所的研究人員對(duì)骨頭的DNA進(jìn)行測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，這塊骨頭來自一名女性，她的基因組中包含了丹尼索瓦人和尼安德特人的基因，有可能因?yàn)樗母改副旧硎腔煅獌?。但她的染色體對(duì)中包含了她將近一半基因的不同變體，即所謂的雜合等位基因，表明母系和父系染色體來自不同的人種。她的線粒體DNA幾乎完全遺傳自屬于尼安德特人的母親，因此研究人員得出結(jié)論認(rèn)為，她是男性丹尼索瓦人和女性尼安德特人的第一代雜交后代。對(duì)基因組的進(jìn)一步研究表明，她的父親也有部分尼安德特人祖先的基因。

在另一項(xiàng)有說服力的發(fā)現(xiàn)中，這名女性的尼安德特人基因更接近于在克羅地亞發(fā)現(xiàn)的尼安德特人的基因，而不是更早居住在丹尼索瓦洞穴的尼安德特人的基因。研究論文的作者認(rèn)為，這表明不同的尼安德特人群體曾多次在西歐和西伯利亞之間來回遷徙。顯然，通過這樣的遷徙過程，他們將自己的基因傳播到了外界。但為什么丹尼索瓦人和尼安德特人仍然始終保持了他們各自的基因獨(dú)特性？地理上的障礙可能起到了一定作用，但研究人員需要從不同地點(diǎn)獲得更多的古代DNA，才能了解史前人類不同人種之間雜交的真正影響。

法醫(yī)系譜學(xué)時(shí)代來臨

2018年4月，美國警方宣布逮捕了歷史上最殘忍的殺人案件之一的金州殺人案的嫌疑人，20世紀(jì)70年代至80年代在加州發(fā)生的一系列強(qiáng)奸和謀殺事件之謎團(tuán)終于塵埃落定，懸案告破是取得的一個(gè)驚人進(jìn)展，而調(diào)查人員指認(rèn)“金州殺手”的方式同樣也令人眼界大開。他們將從一個(gè)犯罪現(xiàn)場提取的DNA檔案上傳到一個(gè)公開的DNA系譜數(shù)據(jù)庫，通過發(fā)現(xiàn)嫌疑人的幾個(gè)遠(yuǎn)親，最終鎖定了此案罪犯。此后，執(zhí)法機(jī)構(gòu)利用這一策略破獲了約20起其他懸案，從而開創(chuàng)了一個(gè)新的領(lǐng)域：法醫(yī)系譜學(xué)。

“金州殺手”約瑟夫·詹姆斯·迪安杰洛

像Ancestry和23andMe這樣的私人DNA網(wǎng)站包含了數(shù)以百萬計(jì)的個(gè)人資料，這些資料可以用來從共享的DNA片段中找到某個(gè)人的親屬，但警方需要擁有法庭指令才可以搜索這些資料。在“金州殺手”一案中，當(dāng)局求助于一個(gè)名為GEDMatch的簡單公開的在線數(shù)據(jù)庫，任何人都可以向該數(shù)據(jù)庫提交DNA檢測(cè)結(jié)果。GEDMatch由德克薩斯州和佛羅里達(dá)州的兩名業(yè)余系譜學(xué)家運(yùn)營。調(diào)查人員將一份DNA檔案上傳到這個(gè)網(wǎng)站的數(shù)據(jù)庫中，找到了犯罪嫌疑人的幾個(gè)遠(yuǎn)親，于是他們與一位系譜學(xué)家合作，利用公共記錄建立了龐大的家族譜系，最終將目標(biāo)鎖定在了73歲的約瑟夫·詹姆斯·迪安杰洛（Joseph James DeAngelo）身上。測(cè)試顯示犯罪現(xiàn)場的DNA與迪安吉洛留在汽車門把手和丟棄紙巾上的DNA都相匹配，由此鎖定了此案的犯罪嫌疑人。

2018年秋天有遺傳學(xué)家的報(bào)告稱，60%的歐洲裔美國人在一個(gè)擁有100萬個(gè)樣本的數(shù)據(jù)庫中會(huì)有一個(gè)第三代表親或親緣關(guān)系更接近的表親，這個(gè)數(shù)據(jù)庫的規(guī)模與GEDMatch差不多大，歐洲裔美國人占了這個(gè)網(wǎng)站用戶的大多數(shù)。一旦這個(gè)數(shù)據(jù)庫中的檔案樣本達(dá)到300萬份，90%以上的白人個(gè)體就都可以通過類似的方法被搜索找到，哪怕他們本身從未做過DNA測(cè)試。但所有這些也讓一些倫理學(xué)家和遺傳學(xué)家感到擔(dān)憂，他們擔(dān)心對(duì)家族性遺傳基因的搜索是否會(huì)構(gòu)成對(duì)個(gè)人隱私的侵犯，甚至有可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)嫌疑人的錯(cuò)誤指認(rèn)。

基因沉默藥物獲得批準(zhǔn)

2018年，一種基于基因沉默機(jī)制的RNA干擾（RNAi）藥物獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，跨出了期待已久的一步，這可能預(yù)示著針對(duì)致病基因的新一類藥物即將問世。

20年前，兩名美國遺傳學(xué)家發(fā)現(xiàn)，短RNA分子可以附著在信使RNA上，從而中斷基因的轉(zhuǎn)換，這一進(jìn)展為他們贏得了諾貝爾獎(jiǎng)，但將其轉(zhuǎn)化為藥物的努力很快遇到了障礙?？茖W(xué)家們?cè)囍屵@些脆弱的RNA分子保持完整，并將其導(dǎo)向正確的組織，但結(jié)果一直不理想。直到2008年，位于馬薩諸塞州坎布里奇的Alnylam制藥公司的研究人員認(rèn)為他們找到了解決方案：一種脂質(zhì)納米顆粒可以用來保護(hù)基因沉默的RNA并將其運(yùn)送至肝臟，并有望能在那里通過阻斷錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來治療一種被稱為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的罕見疾病，這種錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致心臟和神經(jīng)損傷。

Alnylam研發(fā)總裁阿克謝·瓦伊什諾（Akshay Vaishnaw）表示，“我們以極大的熱情迅速開發(fā)了這種藥物。”但這種新的納米顆粒未能釋放足夠多的RNA到肝細(xì)胞中，沒有達(dá)到在所有患者體內(nèi)有效敲除問題基因的效果。一種更有效的配方在人體試驗(yàn)中發(fā)揮了作用，并開發(fā)研制成為靜脈注射藥物Onpattro，該藥物2018年獲得了美國和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)并進(jìn)入市場。

研究另一種RNA小分子的以色列發(fā)育生物學(xué)家弗蘭克·斯萊克（Frank Slack）說道，隨著2016年基于基因沉默機(jī)制的RNAi藥物的獲批，許多RNAi研究人員現(xiàn)正將研究重心轉(zhuǎn)移到一種新的藥物傳遞方法上：將化學(xué)性能穩(wěn)定的RNA連接到一種以肝臟為導(dǎo)向目標(biāo)的糖分子上。Alnylam也已開發(fā)出一種類似方法，可針對(duì)肝臟以外的組織，如眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，讓RNA在某些組織（包括心臟）中積累起來是一個(gè)挑戰(zhàn)，但Alnylam的成功已為解決這個(gè)難題“打開了閘門”，斯萊克說。

短RNA分子附著在信使RNA上，阻止其轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)

進(jìn)入原始世界的“分子窗口”

狄更遜水母化石中所含有的膽固醇樣分子的痕跡，這種分子是動(dòng)物生命的標(biāo)志

2018年，科學(xué)家從生活在5億多年前的生物身上發(fā)現(xiàn)的分子痕跡，讓他們對(duì)孕育了地球上最早的一些動(dòng)物的神秘世界的埃迪卡拉生物群認(rèn)識(shí)變得更加清晰，并將分子古生物化石的年代向前推進(jìn)了數(shù)億年。他們?cè)谝恍┮阎钇婀值膭?dòng)物化石中發(fā)現(xiàn)了脂肪分子的特征，這些神秘的生命形式被稱為埃迪卡拉生物群，并且還發(fā)現(xiàn)了出現(xiàn)在化石紀(jì)錄之前很久的海綿分子的證據(jù)。

70多年來，科學(xué)家一直對(duì)埃迪卡拉化石的形態(tài)感到困惑，它們有的像葉子或葉狀體，有的看起來不像地球上曾經(jīng)生活過的任何其他生物。這些生活在遠(yuǎn)古海洋中的生物是植物？還是動(dòng)物？或者是消失了的完全不同的一種生命形式呢？

澳大利亞國立大學(xué)的研究人員想要知道，他們能否從一些特殊的化石中找到化學(xué)上的線索，這些化石雖然有5.5億年的歷史，但仍然保存著一層看上去像是有機(jī)物質(zhì)的薄膜。這些化石來自俄羅斯西北部白海沿岸的一處懸崖，那里的巖石一直沒有受到會(huì)抹去這些分子痕跡的高溫高壓環(huán)境的影響。

研究人員首先在一組名為Beltanelliformis的埃迪卡拉小型圓形化石上驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，他們將巖石上的薄膜剝離下來，溶解后用氣相色譜和質(zhì)譜法尋找保存下來的有機(jī)分子。研究人員在2018年1月的報(bào)告中稱，他們發(fā)現(xiàn)了高濃度的藿烷類化合物，這種分子痕跡的存在表明這些化石小球是曾經(jīng)的藍(lán)藻細(xì)菌群落。這一發(fā)現(xiàn)給了研究人員更多信心，他們開始嘗試在狄更遜水母化石上使用這項(xiàng)技術(shù)，狄更遜水母是埃迪卡拉生物群最著名的物種之一。這塊化石呈橢圓形，長約半米，酷似一塊絮有棉花的浴墊。9月，研究小組報(bào)告稱，狄更遜水母化石中含有膽固醇類分子的痕跡，這類分子是動(dòng)物生命的標(biāo)志。這一發(fā)現(xiàn)與其他一些證據(jù)吻合，所有這些證據(jù)表明埃迪卡拉生物群中至少有部分生物是最早出現(xiàn)在地球上的動(dòng)物之一。

2018年10月，另一個(gè)研究小組在6.6億至6.35億年前的巖層中發(fā)現(xiàn)了今天只有海綿才有的分子痕跡，這一發(fā)現(xiàn)表明另一種動(dòng)物生命形式海綿的進(jìn)化，可能比發(fā)現(xiàn)的最古老的可識(shí)別的海綿化石早了1億年。

“液-液相分離”與細(xì)胞自我管理

細(xì)胞內(nèi)的各個(gè)組成部分是如何協(xié)同工作的？如何在正確的時(shí)間和地點(diǎn)行使其功能？生物學(xué)家逐漸意識(shí)到，這些問題的關(guān)鍵通常在于由蛋白質(zhì)和RNA組成的液滴，但直到最近，他們才發(fā)現(xiàn)，這樣的液滴在細(xì)胞中無處不在，它們組織協(xié)調(diào)細(xì)胞各部分的工作，但有時(shí)也會(huì)形成膠結(jié)狀，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)故障。

成千上萬的蛋白質(zhì)和其他分子聚集在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)是圍繞細(xì)胞核的一種黏稠液體，它們之間經(jīng)常相互碰撞，并發(fā)生反應(yīng)，行使生命的任務(wù)，從分解營養(yǎng)物質(zhì)到釋放能量，再到廢物循環(huán)等。從2009年開始，研究人員發(fā)現(xiàn)，許多蛋白質(zhì)都會(huì)分離出或濃縮成離散的液滴，濃縮它們的含量，尤其是當(dāng)細(xì)胞對(duì)壓力做出反應(yīng)時(shí)。這種“液-液相分離”類似于油醋在加醋沙拉醬中的“分層”現(xiàn)象，如今已成為細(xì)胞生物學(xué)中最熱門的話題之一，越來越多的證據(jù)表明，“液-液相分離”促進(jìn)了關(guān)鍵的生化反應(yīng)，并且似乎是細(xì)胞各組成成分如何結(jié)合在一起的基本機(jī)制。

2017年發(fā)表在《自然》上的兩篇論文顯示，細(xì)胞核中的液狀蛋白滴讓基因組的某些部分的結(jié)構(gòu)更緊湊，并讓其中的某些基因“沉默”下來。2018年，《科學(xué)》上的三篇論文指出，液-液相分離甚至還發(fā)揮著更大的作用。他們發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動(dòng)遺傳密碼從DNA轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA的蛋白質(zhì)——制造新蛋白質(zhì)的第一步——可以濃縮成附著在DNA上的液滴。其中的細(xì)節(jié)還有待于進(jìn)一步探究，但這些研究揭示了這種液-液相分離是生命存在的一個(gè)基本奧秘，是基因的一種選擇性表達(dá)。

由蛋白質(zhì)和RNA組成的液滴是新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞組織形式

生物物理學(xué)家正在研究這些液滴是如何形成的。某些種類的蛋白質(zhì)尾隨著類似意大利面的尾部，這些尾部相互作用以觸發(fā)濃縮反應(yīng)。但如果這個(gè)過程出錯(cuò)，原本應(yīng)該是液體的東西會(huì)變成凝膠，形成神經(jīng)退行性疾病（如肌萎縮性側(cè)索硬化癥）中常見的那種凝聚體。3月份的一篇科學(xué)論文表明，當(dāng)這些蛋白質(zhì)被錯(cuò)誤地從細(xì)胞核中排除時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。4月的《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表的4篇論文提出了溶解這些有毒物質(zhì)可采取的一些措施，目前，幾家實(shí)驗(yàn)室正試圖利用這些知識(shí)來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。

資料來源 Science