二次電切對非肌層浸潤性膀胱癌療效的影響分析

丁顯超 宋黎明 瓦斯里江·瓦哈甫 牛亦農(nóng)

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科 首都醫(yī)科大學泌尿外科研究所，北京 100020)

膀胱癌是指來源于膀胱尿路上皮和間質(zhì)組織的惡性腫瘤，它是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第9位，在男性排名第6位，女性排在第10位之后[1]，嚴重威脅著人類的生命安全。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2016膀胱癌治療指南，膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(Tis、Ta、T1)和肌層浸潤性膀胱癌(T2以上)，大約70%的新發(fā)膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder cancer，TURBT)是非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌的主要治療手段，術(shù)后輔助化療藥物進行規(guī)律膀胱灌注療效較好。然而，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切存在術(shù)后復發(fā)率及進展率較高的問題，因此，如何減少復發(fā)率成為人們關(guān)注的焦點。近年來，許多學者[3]支持對部分非肌層浸潤性膀胱癌行經(jīng)尿道二次電切術(shù)。電切的部位包括：原腫瘤基底部位、原腫瘤周圍黏膜、其他的可疑腫瘤部位，必要時還應做隨機活檢，術(shù)中應特別注意切除至肌層[4]。為了比較常規(guī)TURBT與經(jīng)尿道膀胱腫瘤二次電切(repeated-TURBT,Re-TURBT)兩種不同手術(shù)方式治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效，并進一步探討二次電切的意義及指征，筆者于2011年1月至2017年6月開展了相關(guān)的臨床研究，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2011年1月至2017年6月在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院接受手術(shù)治療并被確診為非肌層浸潤性膀胱癌的56例患者為研究對象。納入標準：(1)首次電切腫瘤直徑超過3 cm或多發(fā)腫瘤(≥3個)；(2)首次電切腫瘤為高級別(G2及G3)；(3)首次電切腫瘤分期為T1。符合以上指標其中一項者即可納入本組研究。

將符合標準的56例患者中行二次電切者作為觀察組，該組患者于首次TURBT后8周左右返院行二次電切術(shù)，沒有行二次電切者作為對照組。

1)觀察組：共25例，其中，男性22例，女性3例；年齡40～88歲，平均年齡(66.92±8.94)歲；單發(fā)腫瘤15例(9例腫瘤直徑≥3 cm)，多發(fā)腫瘤10例；腫瘤位于膀胱頸部4例，三角區(qū)2例，側(cè)壁17例，前壁5例，后壁8例；根據(jù)國際抗癌協(xié)會2009年TNM分期，Ta期15例，T1期10例；根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2004分級法，低級別9例，高級別16例；其中首次電切標本中無肌層組織的有9例。

2)對照組：共31例，其中男性25例，女性6例；年齡44～85歲，平均年齡(69.58±10.12)歲；單發(fā)腫瘤15例(6例腫瘤直徑≥3 cm)，多發(fā)腫瘤16例；腫瘤位于膀胱頸部6例，三角區(qū)3例，側(cè)壁21例，前壁6例，后壁12例；Ta期20例，T1期11例；低級別11例，高級別20例；電切標本中無肌層組織的有8例。

兩組患者術(shù)前均行經(jīng)腹B超或者泌尿系統(tǒng)電子計算機斷層掃描(computed tomography， CT)檢查，腎功能均正常、無上尿路積水及占位性病變。

1.2 手術(shù)方式

在連續(xù)硬脊膜外腔阻滯麻醉(必要時聯(lián)合閉孔神經(jīng)阻滯麻醉)或全身麻醉成功后，患者取截石位，常規(guī)消毒鋪巾，置入電切鏡，首先觀察整個膀胱，以了解腫瘤所處解剖位置、數(shù)目、大小、是否有蒂及腫瘤是否侵犯輸尿管開口，同時了解膀胱內(nèi)是否有結(jié)石、憩室、前列腺是否增生等情況。如果腫瘤靠近輸尿管口，先留置雙J管，再對腫瘤進行電切，以防術(shù)中造成輸尿管損傷。對帶蒂小腫瘤可直接切割基底部，如果腫瘤偏大，則從腫瘤表面分次切除至根部，切除范圍距腫瘤2 cm，深度達至肌層，用沖洗器將組織碎塊及血塊沖出體外。仔細觀察膀胱各壁，切除可疑的膀胱黏膜組織。腫瘤切除結(jié)束后留置三腔導尿管，行持續(xù)膀胱沖洗。術(shù)后4～6 d拔除尿管，排尿順暢、無明顯出血即可出院。Re-TURBT組在行TURBT出院后8周左右返院行二次電切，電切范圍包括：初次手術(shù)部位瘢痕組織及膀胱黏膜紅腫部位或任何可疑腫瘤部位，術(shù)中要求切至肌層，其余同首次電切。術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注化療，常用化療藥物：表柔比星、吡柔比星等。兩組患者的手術(shù)均由首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科兩位副主任級別以上的醫(yī)師完成。

兩組患者隨訪6～24個月，術(shù)后均每隔3個月復查，復查項目包括經(jīng)尿道膀胱鏡檢、血常規(guī)、尿常規(guī)、生化及肝功指標等，觀察兩組患者術(shù)后復發(fā)及進展情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者性別(χ2=0.144，P=0.705)、年齡(t=-1.03，P=0.308)、腫瘤單發(fā)及多發(fā)(χ2=0.75，P=0.386)、腫瘤分期(χ2=0.12，P=0.729)、腫瘤分級(χ2=0.002，P=0.968)等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組患者手術(shù)時間、住院時間、帶尿管天數(shù)比較

觀察組住院時間3～13 d，平均(7.7±3.1)d。留置尿管時間1～10 d，平均(5.0±2.8)d。手術(shù)用時25～100 min，平均(48.0±22.6)min。對照組住院3～17 d，平均(9.7±3.9)d。留置尿管1～10 d，平均(5.4±2.6)d。手術(shù)用時25～120 min，平均(56.1±21.7)min。兩組患者手術(shù)時間(t=-1.368，P=0.177)、帶尿管天數(shù)(t=-0.430，P=0.669)比較，差異均無統(tǒng)計學意義，其中兩組患者住院天數(shù)比較，觀察組較對照組住院天數(shù)少(t=-2.125，P=0.038)，差異有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 General information of two groups

表2 兩組患者手術(shù)時間、住院天數(shù)、帶尿管天數(shù)的比較Tab.2 Comparison of operation time, hospitalization days and days with urinary catheter between two groups

2.3 兩組患者術(shù)后復發(fā)率比較

在術(shù)后2年的隨訪中，觀察組共有5例(20%)患者復發(fā)，其中Ta期2例，T1期2例，1例于二次電切術(shù)后11個月出現(xiàn)進展，由T1期進展為T2，患者再次行TURBT并輔以術(shù)后膀胱灌注化療。對照組有17例(55%)患者出現(xiàn)復發(fā)，其中Ta期12例，T1期4例，1例于術(shù)后18個月由T1期進展為T2期，最終行根治性膀胱切除術(shù)。兩種手術(shù)方式術(shù)后復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.042，P=0.008)，二次電切術(shù)后復發(fā)率低于常規(guī)腫瘤電切術(shù)，詳見表3。

表3 兩組患者術(shù)后2年內(nèi)復發(fā)率比較Tab.3 Postoperative recurrent rate of two groups

觀察組在二次電切術(shù)中有3例(12%)患者發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余，其中Ta期2例，T1期1例，分期均與首次電切病理結(jié)果一致，因病例資料較少，未比較兩組患者腫瘤大小、數(shù)目、分期及分級與殘余腫瘤發(fā)生的差異。兩組患者術(shù)中均未發(fā)生膀胱穿孔、輸尿管口損傷及大出血等嚴重合并癥。

3 討論

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)是非肌層浸潤性膀胱癌的重要診斷方法，同時也是首選的治療方式，其主要目的是切除肉眼可見的全部腫瘤，并根據(jù)切除組織進行病理分析，獲得浸潤深度和細胞分化的信息。該手術(shù)方式具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、術(shù)后恢復快等優(yōu)點。但有相關(guān)文獻[5-6]報道，首次電切后8周之內(nèi)行二次電切，發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率高達19.4%～77%。同時，TURBT術(shù)后復發(fā)率較高，最高可達55%～70%[7-8]。因此，有學者[3]提出了二次電切的理念，認為二次電切不僅可以發(fā)現(xiàn)并清除殘余腫瘤，且可獲得更為準確的腫瘤病理分期，有效減少腫瘤術(shù)后復發(fā)及其進展。

在殘余腫瘤方面，最早由Herr[5]回顧性分析了150例行二次電切術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)76%的患者在第二次電切時有腫瘤殘余。Cumberbatch等[9]報道了8 409例行二次電切的患者，發(fā)現(xiàn)首次TURBT術(shù)的腫瘤殘留率為17%～71%。分析原因發(fā)現(xiàn)，影響二次電切腫瘤陽性率的因素包括腫瘤侵犯深度、腫瘤數(shù)目、腫瘤分級及分化程度、腫瘤大小等。Kamiya等[10]報道了198例二次電切的患者，術(shù)后發(fā)現(xiàn)有87例患者有腫瘤殘余，其中Ta期腫瘤術(shù)后腫瘤殘存率僅為9%，而T1期腫瘤則上升為42%。Divrik等[11]研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)腫瘤殘留率為22%，而多發(fā)腫瘤的殘留率達45%；直徑小于3 cm的腫瘤殘留率為19%，大于3 cm的膀胱腫瘤殘留率則為42%。還有研究[5，12]顯示，首次電切組織中缺失膀胱肌層是導致分期錯誤的重要原因。如Patschan等[12]分析了501例T1期患者行二次電切的資料，發(fā)現(xiàn)5%的患者二次電切時分期升級為T2及以上，從而行根治性全膀胱切除術(shù)，改變了患者的治療路徑及預后。Herr[5]研究了150例二次電切的膀胱腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)在96例首次TURBT術(shù)后病理提示為淺表性腫瘤Tis、Ta、T1的患者中，29%的患者經(jīng)再次電切證實有肌層浸潤，作者認為缺失肌層組織導致49%的患者腫瘤分期被低估。另外，由于腫瘤位置、局部黏膜水腫等原因，TURBT術(shù)后往往也會存在腫瘤殘留[13]。本研究中，觀察組患者在二次電切術(shù)中有3例(12%)出現(xiàn)腫瘤殘余，其中Ta期2例，T1期1例，分期均與首次電切病理結(jié)果一致；1例患者腫瘤數(shù)目為3個，最大直徑1 cm，另外2例患者腫瘤數(shù)目均大于3個，最大直徑約2 cm。本研究中二次電切腫瘤殘余率為12%，較其他研究結(jié)果偏低，考慮可能與手術(shù)操作規(guī)范、病灶切除徹底、手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗豐富等有關(guān)。由于本研究病例數(shù)較少，未比較兩組患者腫瘤大小、數(shù)目、分期及分級與殘余腫瘤發(fā)生的差異。

術(shù)后復發(fā)是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者行TURBT后面臨的最大問題，而二次電切可以顯著降低腫瘤復發(fā)率，延緩進展，從而改善患者的預后。Divrik等[11]報道了210例NMIBC患者，分成單次電切組和二次電切組，每組各 105例，其中二次電切組的術(shù)后復發(fā)率為 40%，單次電切組為 71%，作者認為二次電切可明顯降低TURBT術(shù)后腫瘤復發(fā)率。Grimm等[14]研究發(fā)現(xiàn)高危膀胱腫瘤患者二次電切后的5年復發(fā)率為37%，而單次TURBT術(shù)后5年復發(fā)率為60%，因此二次電切可以顯著減少腫瘤殘留和降低腫瘤復發(fā)率。金宏等[15]回顧性分析了201例NMIBC患者資料，隨訪18個月，其中TURBT組169例，復發(fā)率44.17%，Re-TURBT組32例，復發(fā)率21.43%，二次膀胱腫瘤電切組復發(fā)率明顯低于常規(guī)電切組。本研究結(jié)果顯示：對照組術(shù)后復發(fā)率高達55%，而觀察組術(shù)后復發(fā)率為20%。兩種手術(shù)方式術(shù)后復發(fā)率的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.042，P=<0.05)，即二次電切術(shù)后復發(fā)率顯著低于常規(guī)腫瘤電切術(shù)。

另外，本研究顯示，采用兩種手術(shù)方式的患者手術(shù)時間、帶尿管天數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，但住院天數(shù)差異有統(tǒng)計學意義，即二次電切患者住院時間較常規(guī)電切手術(shù)患者短。對于手術(shù)合并癥來說，二次電切并未增加術(shù)中膀胱穿孔或破裂的風險。根據(jù)經(jīng)驗總結(jié)，對于膀胱側(cè)壁腫瘤來說，為了避免術(shù)中發(fā)生閉孔神經(jīng)反射導致膀胱穿孔，可于術(shù)前在超聲引導下行閉孔神經(jīng)阻滯，該方法可明顯降低術(shù)中閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生率，從而減少術(shù)中合并癥的發(fā)生。

目前對于二次電切手術(shù)時機的把握，尚無統(tǒng)一的觀點。有文獻[16-17]報道，兩次電切間隔最短時間為術(shù)后即刻，而最長時間可達術(shù)后3個月。其原因在于：首次TURBT術(shù)后間隔時間過長會影響后期灌注化療，而間隔時間過短，膀胱內(nèi)黏膜炎性水腫等反應易與腫瘤病變混淆而影響術(shù)者判斷，因此，大多數(shù)報道及指南均推薦術(shù)后2～6周進行二次電切[18-19]。

綜上所述，二次電切具有操作簡單、手術(shù)安全性好、住院時間短等優(yōu)點，可對膀胱腫瘤進行精確診斷并顯著降低膀胱腫瘤術(shù)后復發(fā)率，延長患者生存時間。因此對于首次電切腫瘤分期≥T1、高級別腫瘤(G2及G3)、腫瘤直徑≥3 cm或多發(fā)腫瘤(≥3個)的患者，強烈建議于首次電切術(shù)后8周左右常規(guī)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤二次電切。另外，切除標本中包含肌層組織是膀胱癌正確分期的關(guān)鍵，因此，膀胱腫瘤電切標本要求有平滑肌組織，有助于準確評估腫瘤病理分期。因本次研究為回顧性研究，而且病例數(shù)較少，可能存在一定的偏倚，故期待有多中心、大樣本的前瞻臨床研究以進一步完善其適應證，從而實現(xiàn)對膀胱癌的精準診療。