阿爾茨海默病的免疫調控研究進展

彭也 朱天碧 張釗 陳乃宏

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其特點是進行性認知能力下降，嚴重影響日?；顒樱M而導致過早死亡。AD 為最常見的癡呆癥，影響著全球數(shù)千萬人，目前全世界有近4700 萬AD 患者，而這個數(shù)字正在急劇上升。隨著世界人口老齡化的到來，AD 的患病率逐年增大，預計到2050年，AD 患者將達到1.315 億。AD 的早期臨床表現(xiàn)為短期記憶受損，逐漸演化成長期 的記憶喪失，進而出現(xiàn)語言行為障礙，嚴重影響患者的生活質量，對其家庭和社會造成嚴重的心理和經(jīng)濟負擔。

AD 的病理表現(xiàn)包括神經(jīng)細胞外β-淀粉樣蛋白（β-amyloidprotein，Aβ）沉積形成斑塊，細胞內tau 蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT），反應性小膠質細胞活化和神經(jīng)元丟失。對AD 發(fā)病機制的研究主要有Aβ 假說、tau 蛋白異常磷酸化假說、神經(jīng)元凋亡假說、自由基損傷假說、免疫異常假說、基因突變假說、膽堿能損傷假說、金屬離子代謝紊亂、內分泌失調假說等理論。但現(xiàn)有研究并未能說明AD 真正的發(fā)病機制，且目前治療AD 的藥物只能部分改善患者的臨床癥狀，而不能延緩或阻斷AD 的病理進程。因此，尋找治療AD 的方法，探明其作用機制，找到其有效藥物，仍為國內外學者的研究熱點。本文主要對AD 與免疫的相關機制，以及免疫治療對AD 的潛在作用進行綜述，為臨床研究AD 的發(fā)病機制及尋找新的治療途徑提供參考。

1 免疫調控與AD 的關系

大量研究表明，AD 的發(fā)生與免疫功能異常密切相關。已在AD 的神經(jīng)病變中發(fā)現(xiàn)抗原提呈、人類組織相容性抗原陽性、免疫調節(jié)細胞、補體成分、炎性細胞因子和急性期反應物等。AD 患者與健康同齡老人相比，血清和腦脊液中T 細胞、B細胞、細胞因子等出現(xiàn)明顯差異。免疫治療能在一定程度上抑制Aβ 沉積，清除已形成的Aβ，改善AD 動物模型的認知能力。這些證據(jù)說明，AD 的病變與免疫調控之間有密切關系。

1.1 AD 病程中的炎癥進程

在AD 的病理中，由于Aβ 特異性免疫反應機制受損，引起Aβ 沉積，Aβ 和細胞內NFT 一起構成免疫原。這一系列免疫反應主要激活小膠質細胞，釋放炎癥介質，引發(fā)局部炎癥反應。而局部炎癥反應又可加劇Aβ 沉積，形成惡性循環(huán)。

淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解產生的Aβ 是老年斑的主要成分，造成AD發(fā)病和難以治愈的主要原因是Aβ清除機制發(fā)生障礙，并不是Aβ 產生的數(shù)量增加。最近的研究表明，可溶性的Aβ 刺激神經(jīng)元致其功能障礙，并且可能參與原發(fā)性小膠質細胞的炎癥效應。一方面，在炎癥環(huán)境下，寡聚體Aβ 制劑能在體外誘導小膠質細胞和星形膠質細胞釋放促炎細胞因子；另一方面，由于小膠質細胞或星形膠質細胞傾向于促炎癥狀態(tài)，導致其對Aβ 清除能力受損，進而引起Aβ 積聚和持續(xù)的免疫激活，通過Aβ 和促炎細胞因子之間的相互作用循環(huán)，引發(fā)自我增殖，從而加重AD。星形膠質細胞上的水通道蛋白AQP4 異?？捎绊懩X部類淋巴系統(tǒng)，導致包括Aβ 在內的腦內代謝物的清除異常。

AD 的初始病變即伴隨炎癥反應，發(fā)展到一定程度則導致更多的神經(jīng)元死亡，造成更多的病變，進而激發(fā)更嚴重的炎癥反應，形成正反饋環(huán)路。故以Aβ 為靶點開發(fā)抗AD 的治療藥物失敗的原因，很可能是忽略了AD 后期慢性炎癥刺激這一主要因素。

1.2 外周炎癥對AD 的影響

外周骨髓來源的細胞滲入Aβ斑塊聚集的部位，是增加細胞因子釋放的最常見效應之一，而此效應主要由趨化性細胞因子和血腦屏障通透性增加所引起。浸潤的單核細胞一旦到達炎癥部位，它們將比常駐小膠質細胞更有效地吞噬Aβ 斑塊沉積物，因為它們能侵入斑塊核心進行吞噬，從而減少Aβ，而腦內駐留的小膠質細胞由于細胞因子的影響使其吞噬功能失效。因此，Aβ產生的炎癥反應及其潛在的機制可能為AD 的治療提供關鍵信息，例如增加腦中血液來源的單核細胞的數(shù)量。

2 免疫調控在AD 中發(fā)揮的炎癥效應

2.1 炎癥介質對AD 的影響

越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥可以作為一個獨立的因素在AD的發(fā)病早期產生影響，其中免疫相關基因和細胞因子是關鍵的參與者。它們由機體多種細胞分泌的小分子蛋白質，通過結合細胞表面的相應受體發(fā)揮生物學作用。目前研究較多的細胞因子有白細胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（interferon，IFN）和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）。細胞因子在AD 的不同階段發(fā)揮的作用和其治療AD 的可能性，已經(jīng)引起了人們的極大關注。迄今為止，已經(jīng)有13 種細胞因子與AD有關，包括IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等，它們在AD 患者中的表達水平較正常人差異均具有顯著性。本綜述主要列舉以下幾個重要的炎癥介質并對其在AD 發(fā)病過程中發(fā)揮的作用進行探討。

2.1.1 IL-2IL-2 由活化T 細胞產生，可為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞提供營養(yǎng)，增強海馬神經(jīng)元樹突發(fā)育，在神經(jīng)元發(fā)育中起保護作用，其最早是在腫瘤病人的大腦中被發(fā)現(xiàn)。人工合成外源性IL-2 臨床用于治療腫瘤和感染性疾病，但使用劑量較高，可誘發(fā)認知功能障礙和其他不良的神經(jīng)精神副作用。研究表明，腦源性的IL-2 在海馬膽堿能神經(jīng)元再生中起重要作用。在外周免疫系統(tǒng)中，IL-2 負責免疫細胞的活化，其主要作用是激活調節(jié)T 細胞（regulatory cells，Tregs）吞噬Aβ，控制炎癥，從而保護神經(jīng)，改善AD病程。Tregs 被認為是免疫細胞以及單核細胞來源的巨噬細胞。研 究顯示，IL-2 能激活APP/PS1 小鼠大腦中的Tregs，改善AD 的癥狀。在IL-2 處理的APP/PS1 小鼠的海馬中，觀察到IL-2 的表達增加，但是在IL-2 處理的對照組小鼠中沒有觀察到此現(xiàn)象，這可能是由于AD 模型小鼠的血腦屏障通透性已經(jīng)改變，導致外周產生的IL-2 透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）發(fā)揮作用，使Tregs募集到AD 的腦部位，導致膠質細 胞增生并吞噬Aβ，從而改善認知功能。IL-2 除了直接作用于腦的功能，還具有多效的免疫功能，Petitto 等提出，IL-2 敲除小鼠學習和記憶障礙主要受到間接的免疫作用的影響。因此，IL-2 具有雙重特性，即改善記憶形成和控制炎癥。已有文獻報道，IL-2 在AD 中發(fā)揮治療作用具有很強的理論基礎：① IL-2 敲除小鼠表現(xiàn)出學習和記憶障礙；② 與健康老年和中年受試者相比，AD 患者的血清中IL-2 表達水平低；③ 低劑量的IL-2 具有抗炎作用。IL-2 對AD 的改善作用還與星形膠質細胞活化有關，已有相關報道證明，Tregs和星形膠質細胞之間有密切相互作用，其中IL-2/STAT5 信號通路的激活涉及星形膠質細胞介導的Tregs的激活。

臨床上，IL-2 已被批準作為治療轉移性黑素瘤和腎細胞癌的藥物，在這些適應癥中，IL-2 通過刺激效應T 細胞起效，但其給藥劑量過高（每天高達160 MIU/mL），所引起的副作用限制了其使用。現(xiàn)已證明低劑量IL-2 是安全的，并且能選擇性激活Tregs 而非效應T 細胞，這為開發(fā)以IL-2 為靶點的藥物提供了新思路。IL-2 正作為Tregs 的興奮劑，以1～3 MIU/mL日劑量被深入開發(fā)，在低劑量的情況下，IL-2 在患有自身免疫疾病的人體中具有良好的耐受性，因此，在AD 患者中使用低劑量IL-2 進行長期治療有望取得很好的療效。

2.1.2 TNF-αTNF-α 因其有在體外殺死腫瘤細胞和導致動物腫瘤出血性壞死的能力而命名。細菌或病毒感染、急性腦損傷或中風梗死、慢性神經(jīng)退行性疾病等都有可能誘導TNF-α 的產生和釋放。近年來，TNF-α 已成為各領域研究最廣泛的細胞因子之一，也是目前應用最廣泛的藥物分子靶點之一。TNF-α 參與AD 病程的最早證據(jù)之一，是在AD 患者死后，其腦部Aβ 斑塊周圍發(fā)現(xiàn)TNF-α 的存在。研究表明，健康成年人外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的 TNF-α 含量維持在非常低的水平，而在AD 患者中明顯升高，也有許多臨床和動物研究已經(jīng)證明腦中TNF-α 的表達和AD 之間的聯(lián)系。TNF-α 是一種具有雙刃劍作用的分子，對抗癌具有有益作用，但在AD等腦部疾病中具有破壞性作用。TNF-α 主要由免疫細胞釋放，如單核細胞和巨噬細胞，作為炎癥和免疫過程中的關鍵細胞因子在機體的各個部位起作用。在外周免疫系統(tǒng)中，TNF-α 由激活的巨噬細胞和單核細胞釋放；在大腦中，TNF-α由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞表達，并通過召集小膠質細胞或星形膠質細胞到損傷部位而促進炎癥反應，導致膠質細胞活化，從而加劇AD 病程。AD 病人腦中Aβ 斑塊周圍的TNF-α 表達水平升高，這被認為與皮層的神經(jīng)元內的Aβ 免疫反應相關，且已有動物實驗證明這些升高的TNF-α 表達與AD 小鼠中的認知缺陷相關。

在AD 轉基因小鼠中，TNF-α一方面通過上調β-分泌酶和γ-分泌酶活性，增加Aβ 的產生，導致神經(jīng)元死亡；另一方面，腦中過量的TNF-α 抑制小膠質細胞對Aβ 的清除，引起突觸功能障礙，導致認知能力下降，從而促進AD 的發(fā)展進程。這些證據(jù)提示TNF-α 有望成為AD 的治療靶點，抗TNF-α 藥物可能是AD 的靶向治療藥物。

2.1.3 IL-10IL-10 是一種典型的抗炎細胞因子，由T 細胞、樹突狀細胞、外周巨噬細胞和CNS 駐留 小膠質細胞產生并調節(jié)其活化。早期研究表明，IL-10 的表達下調是AD 發(fā)病的危險因素之一，而近期綜合基因組研究顯示，IL-10 對AD 大腦的影響產生相反的結論。已有文獻報道，AD 患者血清和大腦中的IL-10 信號通路異常升高，IL-10 過表達可以降低突觸蛋白質豐度，并加重認知障礙，而IL-10 缺失可以減輕AD 樣行為缺陷，IL-10 的過量產生導致先天免疫Aβ 吞噬作用 缺陷，致使斑塊積聚，抑制IL-10/STAT3 途徑可以使先天免疫系統(tǒng)達到正常的平衡狀態(tài)，清除腦內的Aβ，從而減輕AD 樣病理癥狀。另有研究報道，IL-10 與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）之間存在交叉作用。人類ApoE 亞型差異調節(jié)Aβ 代謝、聚集、沉積、清除以及腦血管痙攣。將人ApoE4 敲入大腦淀粉樣變性小鼠模型，會加劇炎癥的產生和Aβ 沉積，而ApoE2 則可以抑制此情況。腦IL-10 過表達增加小鼠ApoE 與不溶性淀粉樣蛋白的聚集，并促進ApoEAβ 相互作用，抑制復合物的吞噬作用，ApoE-Aβ復合物可以降低小膠質細胞對Aβ的清除能力。臨床研究表明，單純通過抑制免疫途徑來達到抗AD 的目的是不可取的，越來越多文獻強調免疫系統(tǒng)再平衡在AD 治療過程中的重要性。正如IL-10，其在正常情況下發(fā)揮的是抗炎作用，而其在AD 中，一方面損傷先天免疫系統(tǒng)導致其失去對Aβ 的吞噬作用，另一方面通過促進ApoE-Aβ 共沉積，加劇AD。這些研究提示我們，IL-10 可以調節(jié)ApoE-Aβ 相互作用，對治療AD 具有重要意義，需要在AD 背景下更深入地了解IL-10 和ApoE 之間的交叉作用。且IL-10/STAT3 途徑的基因阻斷有望重新平衡大腦的先天免疫系統(tǒng)，成為安全有效的AD 治療策略。

2.2 小膠質細胞不同表型對AD的影響

小膠質細胞是腦內常駐免疫細胞，相當于腦和脊髓中的巨噬細胞，是大腦的第一道防線。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，小膠質細胞在AD 的發(fā)生、發(fā)展過程中作用具有兩面性，既可以通過吞噬組織中病原體及有害物質對神經(jīng)元起保護作用，又可以在致炎因子的作用下分泌炎性細胞因子對神經(jīng)元起毒性作用。大多數(shù)的研究認為，小膠質細胞激活后具有兩種表型變化，M1 型極化和M2 型極化。M1 型極化：在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）誘導下，激活產生高水平的促炎因子和氧化代謝產物，促進炎性反應。而Aβ 能刺激小神經(jīng)膠質細胞分泌促炎細胞分子，如TNF-α、IFN-γ，從而提高γ 分泌酶的活性，進一步增加Aβ 的產生。M2 型極化：能誘導表達多種抗炎性因子，如IL-2、IL-4或IL-10，從而修復損傷細胞。但近年來，對于M1/M2 型極化，出現(xiàn)了許多質疑的聲音，有文獻報道這種說法是過時的，單核吞噬細胞激活狀態(tài)既不是絕對的M1 型也不是M2型，相反，獨特的激活表型落在M1和M2 極化之間的連續(xù)體內，小膠質細胞可以假設成連續(xù)的激活狀態(tài)，因其M1 和M2 型標記的表達是交叉進行的，這個概念通過RNA-Seq 和Nano String 分析IL-10 依賴性炎癥基因得到證實，且研究發(fā)現(xiàn)，在敲除IL-10 的APP/PS1 小鼠中，小膠質細胞吞噬能力增強，但其活化是遠離傳統(tǒng)的M2 極化狀態(tài)的。在大腦淀粉樣變性的轉基因小鼠模型中，通過IL-10 過表達或IL-10 缺陷改變的基因進一步研究其免疫相關功能，發(fā)現(xiàn)基因通路在這兩種相反的操作之間大部分重疊，且其中小膠質細胞獨特的激活表型處于M1 和M2 極端之間，再次證明用M1/M2型極化來說明小膠質細胞在AD 中的作用是不可取的，單純的免疫抑制或免疫激活都不能在AD 的病程中取得有益的效果，將AD 病人大腦內被破壞的免疫系統(tǒng)重新平衡才是正確的研究方向。小膠質細胞作為大腦的第一道防線，其在免疫調控進程中發(fā)揮的作用不可用簡單的M1/M2 二分法來分類，其在疾病不同階段的確切作用和機制還需深入探究。

2.3 AD 中免疫調控的相關機制

盡管免疫調控參與AD 的發(fā)病已經(jīng)得到充分的確證，但其具體的作用機制尚未闡明。據(jù)報道，炎癥反應參與AD 病理與以下幾個途徑有關。

2.3.1 Notch 信號通路Notch 信號通路是在進化中高度保守的信號通路，其在生物進化早期、神經(jīng)系統(tǒng)的起源和發(fā)育中都發(fā)揮著至關重要的作用，并且與AD 的發(fā)病密切相關。Notch 信號轉導通路由Notch受體、Notch 配體和DNA 結合蛋白3 部分組成，哺乳動物中有4 個同源Notch 受體是Notch1～4，所有的同源Notch 受體都屬于 Ι 型跨膜蛋白，由胞內區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)組成。

γ-分泌酶的水解切割作用能活化Notch 受體，進而釋放胞內活化片段Notch1，激活下游效應，此外，γ-分泌酶能水解APP，產生Aβ。有研究證實，機體老化過程中γ 分泌酶水解活化Notch 受體的能力減弱，水解APP 的活性增高，這可能是引起AD發(fā)生的主要原因。Numb 為Notch 信號通路的抑制因子，Numb 表達異常，會引起類似AD 的神經(jīng)退行性病變。提示Notch 信號通路異常與AD的發(fā)病密切相關，Notch 通路抑制劑可能成為AD 的治療靶點。

2.3.2 IL-10/STAT3 信號通路在經(jīng)典的IL-10 信號通路中，IL-10 與其同源受體（IL-10R）結合后，引發(fā)Janus 激酶1（Janus kinase 1，JAK1）的磷酸化，而JAK1 又使STAT3 磷酸化。STAT3 同源二聚化并轉位至細胞核，使核中的反式激活基 因細胞因子信號傳導抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）被激活，然后SOCS3 被Src家族激酶磷酸化，并與炎性細胞因子受體相互作用，靶向用于泛素化降解。IL-10 是單核細胞基本功能的執(zhí)行者，通過阻斷促炎細胞因子的作用來抑制過度旺盛的炎癥反應，其能輔助單核細胞吞噬作用、產生細胞因子、表達共刺激分子和抗原呈遞。已有研究發(fā)現(xiàn)，所有經(jīng)典IL-10通路信號元件［即IL-10R1 和下游JAK1、磷酸化JAK1（p-JAK1）、STAT3、磷酸化STAT3、SOCS3］在AD 患者的海馬區(qū)域都有過度積累的現(xiàn)象。提示在AD 患者體內，調節(jié)IL-10/STAT3 信號通路來重新平衡大腦內天然免疫以促進有益的神經(jīng)炎癥，可能比傳統(tǒng)的抗炎療法更有效。

2.3.3 其他信號通路核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路在基因調控中起重要作用，并與炎癥、氧化應激和細胞凋亡有關。研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者大腦中淀粉樣前體蛋白β 位點裂解酶1（β-site APP cleaving enzyme，BACE1）和NF-κB p65 水平均明顯增加，此外，非甾 體抗炎藥（ non-steroidal anti- inflammatory drugs，NSAIDs）可阻斷炎癥誘導的BACE1 轉錄和Aβ 產生，提示抑制NF-κB 介導的BACE1表達可能是治療AD 的藥物靶標。

PI3K/Akt 信號通路可以調節(jié)大多數(shù)細胞的行為，響應于外部刺激，如基因表達、代謝、細胞分裂、分化和存活。但這個重要的信號轉導途徑 PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3（glycogensynthase kinase 3，GSK3）和PI3K/Akt/mTOR 在AD 患者中似乎沒有引起廣泛的關注，但已有證據(jù)表明，可溶性 Aβ 能夠抑制PI3K/Akt 信號通路。

經(jīng)典Wnt 信號轉導通路（Wnt/β-連接素）是已知的參與腦中神經(jīng)發(fā)育早期和血腦屏障發(fā)育、成熟的信號通路。Wnt/β-連接素通路是調節(jié) 突觸可塑性和乙酰膽堿受體發(fā)育的重要途徑。已有研究表明，該途徑可能與AD 的病程有關。Aβ 能夠促進GSK3 的激活，進而促進Tau 蛋白磷酸化，降低Wnt 的活性。還有研究表明，WASP-1（Wnt 激活小蛋白）能夠明顯改善學習記憶和突觸傳遞障礙。

有絲分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑由3 個信號級聯(lián)組成：JNK、p38 和ERK。Orejana 等在患AD 的快速老化小鼠中發(fā)現(xiàn)，JNK 級聯(lián)明顯高于正常小鼠，而蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2，PP2A）沒有明顯變化，該研究還表明，JNK可能通過氧化應激參與Tau 蛋白調節(jié)。抑制JNK 磷酸化能夠降低Tau蛋白磷酸化的水平，提示JNK 級聯(lián)可能是一個治療AD 的潛在靶點。臨床研究發(fā)現(xiàn)，JNK 在AD 患者的海馬和皮質的Tau 磷酸化區(qū)域表達異常升高。然而，信號通路之間的串擾使得AD 的機制更難以解釋，在未來的研究中需要大量的研究來證明和闡述其中復雜的聯(lián)系。

3 抗炎藥是否有抗AD 效應

近年來，科研工作者們從不同角度、多個靶點，研究開發(fā)防治AD的藥物，并已相繼有針對AD 的藥物面世，但都止步于III 期臨床試驗。炎癥作為伴隨AD 病程進展的重要因素，被廣泛認為是AD 的病因之一?；诖死碚摚寡姿幱兄鴿撛诘目笰D 作用。

3.1 TNF-α 抑制劑TNF-α

抑制劑在臨床上用于治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節(jié)炎、克羅恩氏病等已近20年，而近年來，有研究提出抗TNF-α藥物有望預防或治療AD。注射用英夫利西單抗是包含人和鼠可變區(qū)的嵌合二價免疫球蛋白單克隆抗體，它通過結合TNF-α 的單體和三聚 體來抑制TNF-α 的生物學活性。注射用依那西普是一種150 ku 的重組二聚體融合蛋白，包含兩個與人IgG1Fc 片段連接的人p75TNF-α 受體的細胞外配體結合部分，可以結合TNF-α。據(jù)報道，在對輕度至重度AD患者進行的6個月開放標記試點研究中，沿椎管內給予依那西普可以通過抑制TNF-α 持續(xù)改善AD。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯能阻止NF-κB 與DNA 結合，抑制TNF-α 轉錄?？梢?，雖然這些抗TNF-α 制劑在AD 中的治療作用尚缺乏深入的研究，但已有證據(jù)表明其有潛在的抗AD 效果。

3.2 四環(huán)素類抗生素

米諾環(huán)素是一種具有抗炎特性的四環(huán)素類化合物，可以抑制基質金屬蛋白酶，增加一氧化氮合酶（nitric oxide synthases，NOS）和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的活性，并減少細胞因子如TNF-α和IL-1β 的釋放。米諾環(huán)素已被發(fā)現(xiàn)對包括局部腦缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化癥和AD 在內的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有作用。其可下調小膠質細胞的活性，減弱T細胞的活性，從而減少T 細胞－小膠質細胞相互作用中的細胞因子產生。在體外，米諾環(huán)素可通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸誘導的小膠質細胞激活，從而減輕谷氨酸對神經(jīng)元產生的興奮性毒性。在體內，米諾環(huán)素通過抑制小膠質細胞活化，在各種CNS 疾病模型中起神經(jīng)保護作用。米諾環(huán)素作用于小膠質細胞的同時，也能作用于其他免疫細胞亞群，這足以說明其在包括AD在內的多種CNS 病癥中均具有重要作用。另一個重要的發(fā)現(xiàn)是米諾環(huán)素在AD 的早期階段，可以促進Aβ清除，防止斑塊聚集，這與米諾環(huán)素在AD 早期可以直接增強小膠質細胞的吞噬作用有關，近期研究進一步支持了這一假設，米諾環(huán)素在AD 轉基因小鼠發(fā)病早期起預防作用。此外，米諾環(huán)素能夠在不影響單核細胞和小膠質細胞對Aβ 吞噬作用的情況下，下調其產生的促炎細胞因子。

目前，米諾環(huán)素對AD 早期的療效已在AD 小鼠體內進行驗證，但仍需進一步的臨床試驗證實米諾環(huán)素對AD 的作用。綜上所述，米諾環(huán)素作為一種有效的神經(jīng)保護劑，能通過抑制小膠質細胞的促炎表型，同時增強其清除Aβ 沉積物的能力，發(fā)揮治療AD 的作用。

3.3 中藥活性成分

許多中藥活性成分已被證實具有抗炎、抗氧化作用。人參皂苷Rg1是人參的主要有效單體，已被證明有抗氧化、抗衰老、改善認知等作用。有研究提出，Rg1 能通過增強海馬體中的抗氧化和抗炎能力，改善學習記憶能力，同時，Rg1 可以明顯降低衰老模型大鼠腦中IL-1β、IL-6和TNF-α 的表達，進而減弱星形膠質細胞的活化，提示這可能是Rg1促智和抗衰老的作用的基礎。天麻根莖中的活性成分天麻素能夠緩解神經(jīng)衰弱、失眠和頭痛，有息風止痙、祛風通絡的作用。研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可以減少AD 轉基因小鼠腦中的Aβ 沉積和小膠質細胞活化，從而改善AD 模型學習記憶障礙和減輕其腦中的炎癥反應，這表明天麻素通過抗炎和抗Aβ 發(fā)揮神經(jīng)保護作用，是治療AD 的潛在藥物。姜黃素為姜黃根莖提取成分，具有抗癌、抗氧化和抗炎特性。近期研究表明，姜黃素還具有神經(jīng)保護和認知增強特性，可能有助于延緩或預防AD 等神經(jīng)退行性疾病。姜黃素可能通過下調Notch 信號通路，發(fā)揮抗AD 作用，但目前姜黃素治療AD 還缺乏臨床報道，其作用有待進一步研究。黃芩的主要成分黃芩苷，能通過減弱小膠質細胞和星形膠質細胞的活性，降低TNF-α、IL-6 的表達，明顯改善學習記憶，從而減緩AD。廣泛存在于掌葉大黃、山茱萸等植物中的沒食子酸，可以通過激活MAPK 和PI3K/Akt 通路，發(fā)揮抗衰老作用，從而緩解AD。綜上，在中藥活性成分中挖掘AD 的治療藥物具有廣闊的前景，目前，已有眾多研究從中藥的抗炎作用入手，為探索AD 的免疫治療新方法提供了新的思路與方向。

4 結語

從目前的研究看來，AD 的發(fā)病機制仍十分復雜，人們對它的了解依舊非常有限。筆者主要從免疫調控的角度，綜述其與AD 的相關性，探討免疫調控對改善AD 病理學的相關炎癥效應及作用機制，從腦內炎性細胞及其釋放的炎癥介質角度闡述免疫對AD 的雙向作用。大量的文獻報道及研究結果證明，炎癥與AD 密切相關，免疫調控在AD 中確實發(fā)揮著不可替代的重要作用，然而仍有一系列問題亟待解決，如造成腦內的小膠質細胞介導的吞噬作用與外周浸潤的單核巨噬細胞產生的效應差異的具體機制如何。越來越多研究表明，單純的免疫抑制不能在AD 的病程中取得有益的效果，將AD 病人大腦內被破壞的免疫系統(tǒng)重新平衡，才是正確的研究方向。隨著人口老齡化的到來，AD 患者的增加已成不可逆轉的事實，進一步探索AD 的作用機制及找到有效治療藥物刻不容緩?？蒲泄ぷ髡咴谖磥砜蓪D 神經(jīng)炎癥進一步研究，以期找到治療AD 的有效途徑以及策略。■