阿爾茨海默病相關(guān)概念研究進(jìn)展

閆超群 張帥 周平 馬思明 邵佳凱 范浩 王宇 劉存志

隨著世界人口老齡化的加劇，癡呆的發(fā)病率迅速攀升，輕度認(rèn)知障礙與癡呆已成為僅次于腦血管病的第2 大神經(jīng)科疾病。據(jù)2015年世界阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）報告估計，中國癡呆患病人口約達(dá)950 萬，占全球癡呆人數(shù)的20%，預(yù)計到2030年，中國的癡呆患者將達(dá)到1600 萬。自1996年以來歐美國家癡呆發(fā)病率呈穩(wěn)中有降趨勢，但2013年有研究指出中國癡呆的發(fā)生率持續(xù)攀升。AD 是最常見的癡呆類型，2011年美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協(xié)會（National Institute on Aging and the Alzheimer Association，NIA-AA）推薦的AD 診斷指南將AD 分為3 個階段：（1）無癥狀性臨床前階段；（2）輕度認(rèn)知功能損害階段；（3）癡呆階段。本文就AD 不同階段相關(guān)概念進(jìn)行整理，作一較全面介紹，使臨床醫(yī)師能更好地理解AD 領(lǐng)域相關(guān)概念，更清晰地服務(wù)于臨床實(shí)踐。

1 無癥狀性臨床前階段

神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液分析和 生物學(xué)標(biāo)志物檢測等技術(shù)的進(jìn)展，提供了體內(nèi)檢出 AD 病理生理過 程的證據(jù)。AD 生物學(xué)標(biāo)志物包括：（1）β 淀粉樣蛋白（β amyloid，Aβ）沉積的生物學(xué)標(biāo)志物，如患者腦 脊液Aβ42 的減少，正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）成像上Aβ 示蹤劑的保留增加；（2）神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，如患者腦脊液tau 蛋白升高、體積測量或目測顯示海馬體積減小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮和PET 或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像掃描發(fā)現(xiàn)顳頂葉皮質(zhì)葡萄糖代謝減低或灌注減少；（3）其他相關(guān)的生物化學(xué)改變，包括氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)AD 癥狀前有較長一段時期存在AD 病理的改變，即在AD 臨床癥狀出現(xiàn)前20年可發(fā)現(xiàn)腦脊液中Aβ42 的減少，前15年可在腦脊液中檢出tau 蛋白改變。因此，2011年NIA-AA 提出了AD 臨床前（preclinical AD，PCAD）階段的定義。

AD 臨床前階段，又被譯為無癥狀性臨床前期AD，代表了一個連續(xù)的過程，即從僅攜帶AD 生物標(biāo)志物證據(jù)且提示可能進(jìn)展為AD 癡呆的完全無癥狀的個體，到已有非常細(xì)微的認(rèn)知功能下降但尚未滿足輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI）診斷標(biāo)準(zhǔn)的個體，主要是指MCI 之前的階段，常見人群如下。（1）癥狀前期的常染色體顯性遺傳突變攜帶者；（2）無相關(guān)癥狀，但生物標(biāo)志物顯示陽性的老年人，他們有進(jìn)展為MCI 和AD 癡呆的風(fēng)險；（3）生物標(biāo)志物陽性的個體，其與自身基線比較已有輕 微的認(rèn)知功能下降，且下降水平顯著高于正常老齡化個體，但尚未達(dá)到MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)。PCAD 階段是一個長期且緩慢的過程，期間會發(fā)生認(rèn)知下降的加速，加速時期始于MCI 發(fā)生的若干年前。NIA-AA 又將PCAD 期分為3 個階段。第1 階段：Aβ 沉積期，沒有臨床癥狀；第2 階段：Aβ 沉積和神經(jīng)元變性期，亦沒有臨床癥狀；第3 階段，既有AD 相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物證據(jù)，又有輕微的認(rèn)知減退，但沒有達(dá)到MCI 的客觀損害程度。

在PCAD 期，最重要的概念是主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline，SCD）。這一概念經(jīng)歷過主訴記憶障礙、主觀認(rèn)知損害、主訴認(rèn)知功能障礙、主觀記憶損傷、記憶主訴等多種定義。Petersen 等提出了主觀記憶抱怨（ subjective memory complain，SMC）概念，指患者主訴有記憶下降，但一系列標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)心理學(xué)測試未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙證據(jù)，并認(rèn)為SMC 是MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)的首要癥狀，而Mitchell 等提出了主觀認(rèn)知抱怨（subjective cognitive complain，SCC）概念。直到2014年，Jessen 等正式命名為SCD 并提出診斷框架，認(rèn)為PCAD期SCD 一般是指伴有SMC，但客觀神經(jīng)心理量表測試均在參考范圍，并對AD 源性的SCD 制定初步的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在滿足SCD 定義的基礎(chǔ)上，排除其他可能造成SCD 的疾病。SCD 作為PCAD 期的較早期階段，向MCI 或AD 轉(zhuǎn)化有較高風(fēng)險。因此對于主觀認(rèn)知減退的深入研究， 有可能把診斷癡呆的關(guān)口前移到MCI 之前，為臨床超早期診治AD打開有效的時間窗?？傊?，因AD 的臨床期治療效果不佳，針對AD 漫長的臨床前階段研究將為潛在的疾病緩解治療提供關(guān)鍵機(jī)會。

2 MCI 階段

良性老年健忘癥（ benign senescent forgetfulness，BSF）由 Kral 于1962年最早提出，此后相繼出現(xiàn)與年齡相關(guān)的記憶損害（age associated memory impairment ，AAMI）、輕度神經(jīng)認(rèn)知損害（mild neurocognitive impairment，MNI）等相關(guān)的認(rèn)知障礙術(shù)語，最終MCI 被大家普遍接受。MCI 是指患者有記憶或認(rèn)知損害，但對日常能力無明顯影響，未達(dá)到癡呆的程度，是介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)。MCI可分為兩型：（1）遺忘型MCI，包括單純記憶損害和記憶伴其他認(rèn)知功能損害兩種，遺忘型MCI 具有較高的AD 轉(zhuǎn)化率；（2）非遺忘型MCI，包括單個非記憶域損害和多個非記憶域損害，屬廣義的MCI，涵蓋多種認(rèn)知損害，如帕金森綜合征、顱腦損傷等引起的認(rèn)知損害。

AD 源性MCI，又稱“AD 所致的MCI”，區(qū)別于帕金森綜合征、顱腦損傷等疾病引起的MCI，指AD癡呆前的有癥狀階段，患者有認(rèn)知障礙而又非癡呆，腦組織中已發(fā)生AD 標(biāo)志性的病理變化。AD 源性MCI 診斷主要根據(jù)MCI 臨床核心診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用AD 生物學(xué)標(biāo)志物的研究標(biāo)準(zhǔn)。該概念的提出主要強(qiáng)調(diào)遺忘型MCI 與AD 之間的緊密聯(lián)系，使臨床有了一個可操作性的標(biāo)準(zhǔn)，為AD 的早期防治提供了 依據(jù)，因此也是目前的研究熱點(diǎn)。Petersen 等提出的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容。（1）主訴記憶減退，通常需要他人證實(shí)；（2）與年齡不相符的客觀記憶力下降；（3）總 體認(rèn)知功能基本正常；（4）日常生活能力基本正常；（5）無癡呆。但該標(biāo)準(zhǔn)對于MCI 的診斷尤其是遺忘型MCI 的診斷過于局限。為了滿足我國癡呆防治的要求，首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金MCI 聯(lián)合攻關(guān)組制定的適用于我國臨床的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。（1）主訴記憶減退，并經(jīng)他人證實(shí)。（2）臨床評測證實(shí)遺忘型MCI 的 情景記憶損害，如延遲故事回憶得分比年齡匹配人群的均值至少低1.5個標(biāo)準(zhǔn)差，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整；非遺忘單領(lǐng)域MCI 的執(zhí)行功能損害，如畫鐘試驗得分比年齡匹配人群的均值至少低1.0 個標(biāo)準(zhǔn)差，或語言功能損害如言語流暢性測試得分比年齡匹配人群的均值至少低1.0 個標(biāo)準(zhǔn)差；多領(lǐng)域MCI 至少有2 項認(rèn)知區(qū)域的損害，分別比年齡匹配人群的均值至少低1.0 個標(biāo)準(zhǔn)差，其嚴(yán)重程度未達(dá)到癡呆標(biāo) 準(zhǔn)。（3）總體認(rèn)知功能正常，如 簡易智力狀態(tài)檢查量表在 24～30分。（4）日常生活能力基本完好。（5）臨床癡呆分級量表（clinical dementia rating，CDR）為0.5 分，遺忘型CDR≥0.5 分。

3 癡呆階段

德國巴伐利亞精神病學(xué)家Alois Alzheimer 首次描述了一種神經(jīng)退行性疾病的病理特征，后來人們以他的名字將此疾病命名為Alzheimer disease，簡稱AD。AD 是一種起病隱襲的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有年齡相關(guān)性，癡呆階段病理改變主要為Aβ 沉積形成的老年斑和tau 蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，另外伴有顆?？张葑冃?、平野小體和腦血管的改變，目前臨床上常提到的AD 即指的是此階段。1984年美國國立神經(jīng)病學(xué)與語言障礙、卒中和AD 及相關(guān)疾病協(xié)會發(fā)布了世界上第一個國際公認(rèn)的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，先診斷為癡呆，然后排除能夠?qū)е掳V呆的所有其他疾病之后，才能考慮AD 可能性，再采用3個等級的可靠性對AD進(jìn)行診斷：即“可能的”AD、“很可能的”AD 和“確定的”AD。2010年世界工作組（International Working Group，IWG）明確了 AD 僅指其 臨床過程，包括癡呆前階段和癡呆期，通過臨床特征加生物標(biāo)志物 診斷。

根據(jù)發(fā)病年齡和有無家族病史可將AD 分型，即≥65 歲發(fā)病無家族史的患者多為晚發(fā)的散發(fā)型AD（sporadic Alzheimer disease，SAD）；＜65 歲發(fā)病甚至部分個體30 歲時已有記憶損害癥狀，且有家族史的患者多為早發(fā)的家族型AD（familial Alzheimer disease，F(xiàn)AD），SAD 約占所有患者的95%。2011年，NIA-AA 指南將AD 分為AD 病理 期（AD-pathophysiological process，AD-P）和AD 臨床期（AD-clinical process，AD-C）。AD-P 指存在潛在的腦疾病過程證據(jù)時期；AD-C指疾病的臨床階段，該階段不僅包括癡呆，還包括由于AD-P 引起的MCI。

4 結(jié)語

AD 是導(dǎo)致老年人癡呆的最常見原因，隨著對AD 的深入研究，人們逐漸認(rèn)識到AD 是一個連續(xù)發(fā)展的病理生理綜合征，其病程要經(jīng)歷3個時期，分別是AD 臨床前期、AD輕度認(rèn)知障礙階段、AD 癡呆階段。迄今為止，針對AD 癡呆階段的藥物臨床試驗均以失敗告終，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床的藥物療效亦難以令人滿意。因此，AD 臨床前期的研究引起了國內(nèi)外學(xué)者的重視。類似于在癌癥、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病中所應(yīng)用的臨床前治療帶來的獲益，臨床前AD 的治療或?qū)⒀泳彶⒔档桶l(fā)病風(fēng)險，徹底阻止臨床階段的發(fā)生。因此，在臨床實(shí)踐中，對AD 臨床前期相關(guān)概念的清晰認(rèn)識和廣泛認(rèn)可，在防治癡呆的方面顯得尤為重要。◆