葛根素滴丸的成型工藝研究及體外溶出度測定

孟戎茜， 王 曼， 李文靜

(太原工業(yè)學(xué)院，山西 太原 030008)

引 言

葛根素是葛根的主要有效成分之一，在防治冠心病、心肌梗塞、心律不齊、高血壓、動脈粥樣硬化等急性病[1]方面是比較有發(fā)展前途的藥物。目前，已上市的葛根素類藥物包括復(fù)方制劑(片劑、粉末劑)和單一制劑注射劑。但是，復(fù)方制劑藥物針對性較差，毒副作用多，而單一制劑注射劑進(jìn)入人體后直接進(jìn)入血液循環(huán)，藥效難以逆轉(zhuǎn)，且用藥困難。滴丸劑是利用固體分散體技術(shù)將藥物分散于大量基質(zhì)中，大大提高了難溶性藥物的溶解性和生物利用度，增大了溶出速度[2-3]，可供內(nèi)服、外用和配制溶液等，是一種理想的劑型。

本文主要針對葛根素新劑型——滴丸劑的成型工藝進(jìn)行研究，擬解決目前市售劑型所存在的問題，并為下一步臨床研究并最終實(shí)現(xiàn)臨床使用提供重要依據(jù)。

1 儀器與藥品

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

DWJDW-Ⅲ型實(shí)驗(yàn)大丸機(jī)，煙臺開發(fā)區(qū)博森制藥機(jī)械有限公司；DRT-500型電加熱套，金壇市雙捷實(shí)驗(yàn)儀器廠；FA2014電子天平，上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司；TU-1901雙光束紫外分光光度計，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司；RC-8DS型溶出度測試儀，天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品

葛根素對照品，20 mg，含量99.50%，生產(chǎn)批號：20131001，中國食品藥品檢定研究院；葛根素，200 g，含量98%，生產(chǎn)批號：GT131219，陜西森弗生物技術(shù)有限公司；聚乙二醇6000，PEG6000，500 g，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

2 葛根素含量測定方法的研究

2.1 最大波長的確定

分別配制一定濃度的葛根素對照品溶液、葛根素滴丸溶液和空白輔料溶液，以水為對照，進(jìn)行紫外波譜掃描，結(jié)果表明，兩溶液均在249.3 nm處有吸收峰，且吸光度幾乎相同，而空白輔料溶液在此處并無吸收，故葛根素的最大吸收波長為249.3 nm，無其他雜質(zhì)干擾。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取葛根素對照品0.019 7 g，配制成250 mL質(zhì)量濃度為78.41 μg/mL溶液，分別精密量取葛根素對照品1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL于10 mL容量瓶中，用去離子水定容。稀釋成一系列濃度的葛根素對照品溶液，用紫外分光光度法對其進(jìn)行吸光度的測量，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明，在7.841 μg/mL～27.440 μg/mL濃度范圍內(nèi)，吸光度與質(zhì)量濃度呈線性關(guān)系，線性方程為y=0.686x+0.082 4，r2=0.998 7，線性關(guān)系良好。

2.3 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

取葛根素對照品溶液，在同一時間測量吸光度6次，所得結(jié)果分別為0.549 3、0.551 5、0.550 3、0.548 5、0.552 1、0.551 2，RSD值為0.229%，表明重復(fù)性良好。

2.4 精密度實(shí)驗(yàn)

仍用上述溶液，分別在0、2、4、6、8、10 h測其吸光度，所得結(jié)果分別為0.547 9、0.544 1、0.543 9、0.543 6、0.544 7、0.544 3，RSD值為0.226%，表明溶液在10 h內(nèi)精密度良好。

2.5 加樣回收率實(shí)驗(yàn)

照主藥量80%、100%、120%向葛根素樣品溶液中加入葛根素對照品，配制成低、中、高濃度的溶液各3份，用紫外分光光度法測定其吸光度，計算回收率。結(jié)果表明，該方法回收率在90.34%～99.17%，平均回收率為94.33%，回收率較高，RSD為1.12%，接近1%，說明準(zhǔn)確性良好。

3 最佳成型工藝的選擇

3.1 葛根素滴丸的制備

滴丸制備工藝流程為：熔融基質(zhì)→加入藥材提取物制成滴制液→均勻分散→保溫脫氣→滴制→冷卻→洗丸→干燥→選丸。

3.2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計

本實(shí)驗(yàn)選取無毒、無刺激性的PEG6000為基質(zhì)，以二甲基硅油為冷卻劑，選取四因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選取影響滴丸成型的4個重要因素：藥浴溫度(A)，制冷溫度(B)，滴距(C)，藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比(D)，因素與水平范圍見表1。

表1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計表

以圓整度、質(zhì)量差異、載藥率作為評價標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)選出葛根素滴丸的最佳成型工藝條件。結(jié)果見表2。

表2 正交實(shí)驗(yàn)分析表

圓整度：每粒滴丸最短粒徑/最長粒徑(S/L>0.8)

載藥率：滴丸中實(shí)際葛根素含量/滴丸理論葛根素含量×100%

由表2可知，藥浴溫度因素的極差最大，則此因素對實(shí)驗(yàn)影響最大，其中，水平1均值最大，故水平1最好，即藥浴溫度選擇80 ℃；其次是藥物與基質(zhì)質(zhì)量比極差較大，其中，水平3最好，即選擇比例1∶7；依次類推，由正交表優(yōu)選出葛根素滴丸的最佳成型工藝條件：藥浴溫度為80 ℃，藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶7，制冷溫度為6 ℃，滴距為12 cm。

3.3 驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)

在葛根素滴丸的最佳成型工藝條件下制備3批(17042101、17042102、17042103)葛根素滴丸，對其各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測量，結(jié)果見表3。由表3可知，RSD均小于2%，說明優(yōu)選出的葛根素滴丸的最佳成型工藝穩(wěn)定可行。

表3 驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)

4 體外溶出度實(shí)驗(yàn)

按照中國藥典(2015版)二部附錄XC溶出度測定法[4]中收載的溶出度測定方法中第一法：轉(zhuǎn)籃法，以去離子水為溶出介質(zhì)，溶出體積為900 mL，溫度為(37±0.5)℃。利用在葛根素滴丸的最佳成型工藝條件下滴制的3批滴丸做體外溶出度實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如圖1所示。圖1可知，所得數(shù)據(jù)符合藥典規(guī)定，在2 min溶出26.47%，30 min達(dá)到94.76%，基本完全溶出，進(jìn)一步驗(yàn)證最佳工藝的準(zhǔn)確性。

圖1 溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

5 結(jié)論

本研究首先通過紫外分光光度法考察了葛根素含量測定方法，通過固體分散技術(shù)和正交實(shí)驗(yàn)篩選出葛根素新劑型——滴丸劑的最佳成型工藝，并通過重復(fù)性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該工藝穩(wěn)定可行，最佳成型工藝條件下的滴丸在30 min內(nèi)基本完全溶出，達(dá)到速釋效果，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，且有望在短時間內(nèi)達(dá)到增強(qiáng)療效的目的，針對目前發(fā)病較高的高血壓、心律不齊、冠心病等急性病具有較強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價值。